Конспекты лекций по "Микробиологии"

•    кандидозы;

•  для системного применения:

•    пневмонии;

•    менингиты;

•    перитониты; .    сепсис;

•    урогенитальные поражения грибковой этиологии. Наиболее эффективным считается дифлюкан.

 

Вопрос 18. Антибиотики

1.  Понятие антибиотиков

2.  Основные классификации антибиотиков

3.  Классификация по химическому строению

4.  Механизм антимикробного действия антибиотиков

1.  Антибиотики —  группа  соединений природного  происхождения или их полусинтетических и синтетических аналогов, обладающих антимикробным или противоопухолевым действием.

К настоящему времени  известно несколько сотен подобных веществ, но лишь немногие из них нашли применение в медицине.

2.  В основу классификации антибиотиков также  положено  несколько разных принципов.

По способу  получения их делят:

•  на природные;

•  синтетические;

•  полусинтетические (на начальном этапе получают естественным путем, затем синтез ведут искусственно).

Продуценты  антибиотиков:              

•  по преимуществу актиномицеты и плесневые грибы;

•  бактерии (полимиксины);

•  высшие растения (фитонциды);

•  ткани животных и рыб (эритрин, эктерицид).

По направленности действия:

•  антибактериальные;

•  противогрибковые;

•  противоопухолевые.

По спектру  действия — числу видов микроорганизмов, на которые действуют антибиотики:

•  препараты  широкого  спектра  действия  (цефалоспорины  3-го поколения, макролиды);

•  препараты узкого спектра действия (циклосерин, линкомицин, бензилпенициллин, клиндамицин). В некоторых случаях могут быть  предпочтительнее,  так как не  подавляют  нормальную микрофлору.

3. По химическому строению антибиотики делятся:

•  на бета-лактамные антибиотики;

•  аминогликозиды;

•  тетрациклины;

•  макролиды;

•  линкозамиды;

•  гликопептиды;

•  полипептиды;

•  полиены;

•  антрациклиновые антибиотики.

Основу молекулы бета-лактамных антибиотиков составляет бета-лактамное кольцо. К ним относятся:

•  пенициллины ~ группа природных и полусинтетических антибиотиков, молекула которых содержит 6-аминопенициллано-вую кислоту, состоящую из 2 колец — тиазолидонового и бета-лактамного. Среди них выделяют:

.   биосинтетические (пенициллин G — бензилпенициллин);

• аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин, бекампи-циллин);

. полусинтетические "антистафилококковые" пенициллины (оксациллин, метициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин), основное преимущество которых — устойчивость к микробным бета-лактамазам, в первую очередь стафилококковым;

•  цефалоспорины — это природные и полусинтетические антибиотики, полученные на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты и содержащие цефемовое (также бета-лактамное) кольцо,

т. е. по структуре они  близки к пенициллинам. Они делятся на иефалоспорины:

1-го поколения  — цепорин, цефалотин, цефалексин;

•    2-го поколения — цефазолин (кефзол), цефамезин, цефаман-дол (мандол);

•    3-го поколения — цефуроксим (кетоцеф), цефотаксим (кла-форан), цефуроксим аксетил (зиннат), цефтриаксон (лонга-цеф), цефтазидим (фортум);

•    4-го поколения — цефепим, цефпиром (цефром, кейтен) и др.;

•  монобактамы — азтреонам (азактам, небактам);

•  карбопенемы — меропенем (меронем) и имипинем, применяемый только в комбинации со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы циластатином — имипинем/цилас-татин (тиенам).

Аминогликозиды содержат аминосахара, соединенные глико-зидной связью с остальной частью (агликоновым фрагментом) молекулы. К ним относятся:

•  синтетические  аминогликозиды  —  стрептомицин,   гентамицин (гарамицин), канамицин, неомицин, мономицин, сизомицин, тобрамицин (тобра);

•  полусинтетические аминогликозиды — спектиномицин,  амика-цин (амикин), нетилмицин (нетиллин).

Основу молекулы тетрациклинов составляет полифункциональное гидронафтаценовое соединение с родовым названием тетрациклин. Среди них имеются:

•  природные   тетрациклины   —   тетрациклин,   окситетрациклин (клинимицин);

•  полусинтетические  тетрациклины — метациклин, хлортетрин, доксициклин (вибрамицин), миноциклин, ролитетрациклин. Препараты группы макролидв содержат в своей молекуле мак-роциклическое лактоновое кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. К ним относятся:

•  эритромицин;

•  олеандомицин;

•  рокситромицин (рулид);

•  азитромицин (сумамед);

•  кларитромицин (клацид);

•  спирамицин;

•  диритромицин.

К линкозамидам относятся линкомицин и клиндамицин. Фармакологические и биологические свойства этих антибиотиков очень близки к макролидам, и, хотя в химическом отношении это совершенно иные препараты, некоторые медицинские источники и фармацевтические фирмы - производители хими-опрепаратов, например делацина С, относят линкозамины к группе макролидов.

Препараты группы гликопептидов в своей молекуле содержат замещенные пептидные соединения. К ним относятся:

•  ванкомицин (ванкацин, диатрацин);

•  тейкопланин (таргоцид);

•  даптомицин.

Препараты группы полипептидов в своей молекуле содержат остатки полипептидных соединений, к ним относятся:

•  грамицидин;

•  полимиксины М  и В;

•  бацитрацин;

•  колистин.

Препараты группы поливное в своей молекуле содержат несколько сопряженных двойных связей. К ним относятся:

•  амфотерицин В;

•  нистатин;

•  леворин;

•  натамицин.

К антрациклиновым антибиотикам относятся противоопухолевые антибиотики:

•  доксорубицин;

•  карминомицин;

•  рубомицин;

•  акларубицин.

Есть еще несколько  достаточно широко используемых в настоящее время в практике антибиотиков, не относящихся ни к одной из перечисленных групп: фосфомицин, фузидиевая кислота (фузидин), рифампицин.

В основе антимикробного действия антибиотиков, как и других химиотерапевтических средств, лежит нарушение мгтабо-лизма микробных клеток.

4. По механизму антимикробного действия антибиотики можно разделить на следующие группы:

•  ингибиторы синтеза клеточной стенки (муреина);

•  вызывающие повреждение цитоплазматической мембраны;

•  подавляющие белковый синтез;

•  ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот.

К ингибиторам синтеза клеточной стенки относятся:

•  бета-лактамные антибиотики — пенициллины, цефалоспори-ны, монобактамы и карбопенемы;

•  гликопептиды — ванкомицин, клиндамицин.

Механизм блокады синтеза бактериальной клеточной стенки ванкомицином. отличается от такового у пенициллинов и це-фалоспоринов и соответственно не конкурирует с ними за места связывания. Поскольку пептидогликана нет в стенках животных клеток, то эти антибиотики обладают очень низкой токсичностью для макроорганизма, и их можно применять в высоких дозах (мегатерапия).

К антибиотикам, вызывающим повреждение цитоплазматической мембраны (блокирование фосфолипидных или белковых компонентов, нарушение проницаемости клеточных мембран, изменение мембранного потенциала и т. д.), относятся:

•  полиеновые антибиотики  — обладают ярко выраженной противогрибковой активностью, изменяя проницаемость клеточной мембраны путем взаимодействия (блокирования) со стероидными компонентами, входящими в ее состав именно у грибов, а не у бактерий;

•  полипептидные антибиотики.

Самая многочисленная группа антибиотиков — подавляющие белковый синтез. Нарушение синтеза белка может происходить на всех уровнях, начиная с процесса считывания информации с ДНК и кончая взаимодействием с рибосомами — блокирование связывания транспортной т-РНК с ЗОБ-субъединицами рибосом (аминогликозиды), с 508-субъединицами рибосом (макро-лиды) или с информационной и-РНК (на 308-субъединице рибосом — тетрациклины). В эту группу входят:

•  аминогликозиды (например, аминогликозид гентамицин, угнетая белковый синтез в бактериальной клетке, способен нарушать синтез белковой оболочки вирусов и поэтому может обладать противовирусным действием);

•  макролиды;

•  тетрациклины;

•  хлорамфеникол   (левомицетин),   нарушающий   синтез   белка микробной клеткой  на стадии переноса аминокислот на рибосомы.

Ингибиторы  синтеза нуклеиновых кислот обладают не только антимикробной, но и цитостатической активностью и поэтому используются как противоопухолевые средства. Один из антибиотиков, относящихся к этой группе, — рифампицин — инги-бирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и тем самым блокирует синтез белка на уровне транскрипции.

 

Вопрос 19. Осложнения антимикробной терапии

/. Виды осложнения химиотерапии

2. Осложнения  со стороны макроорганизма

1.   Все основные осложнения терапии при химиотерапии можно разделить на 2 группы:

•  со стороны микроорганизма;

•  со стороны макроорганизма.

2.  Осложнения при химиотерапии со стороны макроорганизма:

•  аллергические реакции;

•  прямое токсическое (органотоксическое) действие химиопре-паратов;

•  побочные токсические (органотропные) эффекты;

•  влияние  антибиотиков  на  функциональную  активность  иммунной системы;

•  реакции обострения;

•  развитие дисбактериоза.

Аллергические реакции — это наиболее известные и наиболее часто встречающиеся осложнения химиотерапии. При этом степень выраженности аллергии может быть различна — от легких форм до тяжелейших проявлений, вплоть до анафилактического шока. Как правило, наличие аллергической реакции на один из препаратов той или иной группы, например хино-линовых производных, является абсолютным противопоказанием для использования и других препаратов этой группы, так как возможна перекрестная гиперчувствительность. Прямое токсическое (органотоксическое) действие химиопрепа-ратов могут оказывать противоопухолевые антибиотики — они

обладают гемато-, гепато- и кардиотоксичностью, а также  все аминогликозиды — ототоксичностью  и нефротоксичностью. Установлено, что один из самых популярных и широко рекламируемых фторхинолонов - ципрофлоксацин (ципробай) может оказать токсическое действие на центральную нервную систему, а фторхинолоны в целом — обуславливать появление артропатий.

У препаратов группы тетрациклинов органотоксическое действие проявляется в нарушении формирования зубов и костей у плода, детей и подростков, гипоплазии эмали и желтой окраске зубов.

Побочные токсические (органотропные) эффекты связаны не с прямым, а опосредованным действием химиопрепаратов на различные системы макроорганизма. Нитрофурановый препарат фурагин, например, проникая через плаценту, может вызвать гемолитическую анемию плода из-за незрелости его ферментных систем. Хлорамфеникол (левомицетин) может подавлять синтез белков не только в микробной клетке, но и в клетках костного мозга, вызывая у части больных развитие стойкой лейкопении.

Антибиотики, действующие  на синтез белка и нуклеиновый  обмен, всегда угнетают иммунную систему  человека. Оценивая влияние антибиотиков на функциональную активность иммунной системы, следует помнить, что все антимикробные агенты снижают напряженность постинфекционного иммунитета, так как, задерживая размножение возбудителя заболевания, они снижают интенсивность антигенного раздражения.

Тетрациклины, рифампицин, аминогликозиды и изониазид угнетают иммунную систему, в то же время большинство бета-лактамных антибиотиков, полимиксин таким действием не обладают.

Однако ряд бета-лактамных  антибиотиков, например цефалос-порин 4-го поколения — цефпиром, а также макролиды, фторхинолоны усиливают фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, а цефтазидим при системном применении и био-парокс — при местном — обладают истинной иммуностимулирующей активностью.

Реакции обострения — применение бактерицидных антибиотиков в первые дни заболевания при общем тяжелом состоянии больного нередко приводит к резкому ухудшению его состояния, вплоть до развития инфекционно-токсического шока.

В основе этого явления  лежит массовая гибель возбудителей, сопровождающаяся освобождением большого количества эндотоксина и других токсических продуктов распада бактериальных клеток. Такие выраженные реакции обострения чаще развиваются у детей, так как процессы детоксикации у них развиты слабее, чем у взрослых.

Развитие дисбактериоза — нарушения качественного и количественного состава нормальной микрофлоры — также одно из частых осложнений химиотерапии. Оно чаще возникает на фоне использования антибиотиков широкого спектра действия. Одним из наиболее тяжелых клинических проявлений дисбио-за является кандидоз полости рта, гениталий или кишечника.