Нарушение обмена аминокислот

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ  УКРАИНЫ

ХАРЬКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ  УНИВЕРСИТЕТ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ  БОЛЕЗНИ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ

Методические  указания для самостоятельной работы

студентов 6 курса

 по специальности  «Педиатрия»

 

 

 

 

 

                                                                                            

 

 

 

Утверждено  на методическом заседании кафедры

протокол  №2 от 30 августа 2007

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Харьков ХГМУ 2007

 

Раздел І

 ОБЩЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ

Наследственные  нарушения обмена аминокислот (первичные аминоацидопатии) — это большая группа врожденных заболеваний, в основе которых лежит генетически обусловленное нарушение синтеза различных ферментов, а основным клиническим проявлением - является метаболическая энцефалопатия. Заболевания этой группы моногенного происхождения и имеют аутосомно-рецессивный тип наследования.

По данным Харьковского центра клинической генетики, заболеваемость первичными аминоацидопатиями (ПА) в нашей области примерно 1 случай на 500 новорожденных (И. В. Новикова, 2005).

Наиболее  распространенные ПА:

• фенилкетонурия
• алкаптонурия
• цитруллинемия
• гистидинемия
• гомоцистинурия
• аргининянтарная ацидурия
• тирозинемия
• лейциноз
• некетотическая гиперглицинемия
• цистиноз

Эти заболевания отличаются большим разнообразием течения, прогноз их различен — от вполне благоприятного, даже без лечения, при алкаптонурии (нарушение обмена тирозина) до тяжелейшей психической и физической патологии при гипервалинемии, цитруллинурии и др.

Этиопатогенез

На сегодняшний день известно около 90 наследственных дефектов обмена аминокислот.

Патогенетические  звенья первичных аминоацидопатий:

• нарушение поступления в организм той или другой аминокислоты;
• накопление и токсическое влияние метаболитов нарушенного белкового обмена в органах и тканях (в мозге, печени, коже, мышечной и соединительной ткани, в клетках крови и т. п.);
• сбой в звене обменных реакций в случае ограниченного ферментного дефицита.

Выявлены  следующие варианты нарушения синтеза  ферментов:

1. полная блокада (при патологии структурных генов);
2. снижение активности фермента (при патологии регуляторных генов), в связи с чем одна и та же нозологическая форма неодинаково протекает у разных больных.

Клинические проявления

Все наследственных ферментопатии отличаются наличием скрытого периода, когда болезнь почти не проявляется клинически, но может быть выявлена на основании биохимических, хроматографических и молекулярно-генетических исследований. Первым клиническим проявлением, позволяющим заподозрить наличие первичной аминоацидопатии, является  отставанием в психическом развитии ребенка.  Однако степень его проявления может быть различной. Наиболее выраженные изменения присущи некетотической гиперглицинемии, классической форме лейциноза, фенилкетонурии. В случае алкаптонурии, гиперфенилаланинемии и лейциноза интермитирующей формы интеллект практически не страдает.

Точно поставить диагноз  позволяет исследование аминокислотного  состава и определение их метаболитов  в крови и в моче. Важным вкладом в практику медико-генетического консультирования последнего десятилетия стал метод диагностики наследственных заболеваний при амниоцентезе. Исследования амниотической жидкости позволяет диагностировать около 60 наследственных заболеваний обмена в сроки, когда при необходимости можно прервать беременность.

Лечение

Один из основных методов  коррекции первичных аминоацидопатий — диетотерапия. Исключение или дозирование продуктов, содержащих аминокислоты, обмен которых нарушен — естественный патогенетический и весьма успешный метод лечения. Однако исключение из рациона грудного ребенка продуктов, богатых белком, неизбежно приведет к нарушению роста и развития. Поэтому в питание добавляются специальные белковые гидролизаты, в которых содержатся все аминокислоты, кроме тех, которые противопоказаны ребенку. Кроме того, в лечении ПА используют различные индукторы или ингибиторы метаболизма, витамины, гормоны и симптоматические препараты.

 

Тест-контроль к разделу І

1.Наследственными нарушениями обмена аминокислот называют:

1. Вторичные ацидурии
2. Первичные аминоацидопатии
3. Вторичные аминоацидопатии
4. Внутриклеточные липидозы
5. Гликогенозы

 

2.Какие из перечисленных ниже нозологических форм относятся к  наследственным нарушениям обмена аминокислот:

1. Ганглиозидозы, глюкоцереброзидный липидоз, сфингомиелиновый липидоз
2. Абеталипопротеинемия, анальбуминемия, антрансферинемия
3. Гистидинемия, цитруллинемия, лейциноз, алкаптонурия, фенилкетонурия
4. Фруктоземия, галактоземия, целиакия
5. Мукополисахаридозы

 

3.Какой тип  наследования первичных аминоацидопатий:

1. Аутосомно-доминантный
2. Аутосомно-рецессивный
3. Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой
4. Неизвестный

 

4. Патогенетические  звенья  развития первичных аминоацидопатий:

1. Нарушение усвоения белкво-липидных комплексов
2. Недостаточность белково-липидных комплексов
3. Накопление ганглиозидов ІІ в ткани мозга
4. Распад ганглиозидов ІІ
5. Нарушение поступления аминокислоты и токсическое влияние ее метаболитов

 

Раздел ІІ

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия (ФКУ) – наследственная задержка психического развития, обусловленная недостаточностью фермента – фенилаланингидроксилазы, необходимой для превращения аминокислоты фенилаланина в тирозин. Накапливающийся фенилаланин (ФА) оказывает токсическое действие на ткань головного мозга.

Болезнь впервые была описана в 1934 А.Фёллингом. Эрвис в 1947 году определил патологический фермент – фенилаланингидроксилазу, который берет участие в гидроксилировании фенилаланина в тирозин. Бикел в 1953 году показал, что ограничение в рационе ФА улучшает психическое развитие.

Частота случаев фенилкетонурии составляет 1:6000 – 1:10 000 новорожденных, независимо от пола и наиболее распространена среди европейцев. Выявлен Мутантный ген, который отвечает за синтез фермента фенилаланингидроксилазы.

Фенилаланин (ФА) принадлежит к числу незаменимых аминокислот. Для синтеза белков используется только часть ФА, а основное количество этой аминокислоты окисляется до тирозина. Если фермент фенилаланингидроксилаза не активен, то ФА не превращается в тирозин, а накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпировиноградной кислоты (ФПВК), которая выделяется с мочой и потом, вследствие чего от больных исходит характерный "мышиный" запах. Высокая концентрация ФПВК приводит к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС.

Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые же недели жизни у них развиваются клинические проявления заболевания – тетрада признаков:1.Задержка психического развития.

2.Судорожный синдром.

3.Склонность к развитию дерматита.

4.Нарушение пигментного обмена. Дети с ФКУ с бледной кожей, голубыми глазами, в результате снижения меланина в коже.

• От больных с ФКУ исходит специфический «мышиный» запах.

Епилептиформные припадки возникают в виде кивательных, тонических и полиморфных судорог, закатывания  глаз, вздрагивания. Такие клинические проявления обусловлены нейротропным влиянием ФПВК, в результате чего повышаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперрефлексия, тремор, а также судорожные припадки. В межприступный период ребенок вялый, отмечается мышечная гипотония. К 3-5 месяцам больной проявляет полное безразличие к окружающим и не узнает родителей.  Умственная отсталость достигает степени имбецильности или идиотии, что ведет к инвалидизации.

В настоящее время  выделяют 5 нозологических типов фенилкетонурии, обусловленные мутацией различных звеньев биосонтеза кофактора фенилаланингидроксилазы:

• тип I — классическая ФКУ, при которой фермент фенилаланингидроксилаза отсутствует, в крови определяется повышенное содержание фенилаланина, в моче — фенилаланин и его метаболиты (фенилпируват, фениллактат, О-гидроксифенилацетат);
• тип II — вариантная ФКУ, наблюдается дефект фенилаланингидроксилазы, в крови — повышенное содержание фенилаланина, без метаболитов в моче;
• тип III — транзиторная неонатальная ФКУ с дефектом фенилаланингидроксилазы, избытком фенилаланина в крови, без метаболитов в моче;
• тип IV — при котором отсутствует фермент дигидроптеринредуктаза, в крови повышено содержание фенилаланина, в моче — вариабельные метаболиты;
• тип V — связанный с генетическим дефектом синтеза биоптерина, в крови — избыток фенилаланина, в моче — вариабельные метаболиты.

 Каждая форма ФКУ  характеризуется умственной отсталостью  и тяжелой неврологической симптоматикой.  Вариантные формы фенилкетонурии  резистентны к диетотерапии, которая является основой лечения классической ФКУ.

Фенилкетонурия принадлежит  к одной из наиболее распространенных аминоацидопатий. Это стимулировало  разработку программы массового  выявления среди ФКУ новорожденных, которое осуществляется в 2 этапа:

Первый  этап. Скрининговое обследование

Методика. В роддоме проводится на 1-3^е сутки от рождения в утренние часы (утром уровень ФА наиболее высокий).  Местом пункции является латеральная поверхность линии проведенной от промежутка между IV-м и V-м пальцем и пяткой (не на пяточной кости). Место пункции согревают в течение  3-5мин, не массируя, потом обрабатывают 70% спиртом. Кожу обсушивают и прокалывают скарификатром. Первую каплю крови вытирают, а второй каплей - промачивают хроматографическую бумагу-бланк. Бланк высушивают на воздухе и после – пересылают почтой в специальную лабораторию.

Результаты. Основным биохимическим маркером всех форм ФКУ является увеличение концентрации фенилаланина более 121 мкмоль/л, или 2мг%, для диагностики которого используют 3 метода: микробиологический ингибиторный тест Гатри, хроматографию на бумаге и в тонком слое, флюорометрический метод. При уровне ФА выше 121мкмоль/л, или 2мг% родителей с ребенком вызывают в медико-генетический центр и проводят повторное обследование.

В возрасте старше 4 - 6 недель продукт распада фенилаланина можно  выявить в моче больного ребенка. В это время проводят еще один скрининг-тест на фенилкетонурию. Мочевой  тест проводится после окончания  периода новорожденности, причем детям  из семей, где имеется больной фенилкетонурией, его следует регулярно повторять в течение первого года жизни.

Второй  этап. Диспансерное наблюдения за детьми с фенилкетонурией в медико-генетическом центре и поликлинике. 

Важным вкладом в практику медико-генетического консультирования последнего десятилетия стал метод диагностики наследственных заболеваний при амниоцентезе. Исследования амниотической жидкости позволяет диагностировать наследственные заболевания обмена аминокислот в сроки, когда при необходимости можно прервать беременность.

Лечение ФКУ заключается в назначении больному ребенку диеты с низким содержанием фенилаланина. Рацион больного ребенка строят по принципу резкого ограничения фенилаланина, поступающего с пищей. Известно, что один грамм белка содержит приблизительно 50 мг фенилаланина.