Ретикулоцитарные и эритроцитарные показатели периферической крови в системе оценки у лиц, занимающихся и не занимающихся спортом

На основе значений комплекса  эритроцитарных и ретикулоцитарных показателей рассчитаны дискриминационные  уравнения, позволяющие разграничивать латентный дефицит железа и физиологический эритропоэз с итоговой вероятностью 92 %.

При истинном дефиците железа, в отличие от перераспределительного, выявлено наличие корреляционных взаимоотношений  между показателями гемограммы и  уровнем сывороточного белка: отрицательной  между концентрацией общего белка и относительным количеством ретикулоцитов (r=-0,49) и положительной между уровнем общего белка и концентрацией гемоглобина (r=0,38), а также содержанием эритроцитов (r=0,67). Данные математические взаимосвязи позволяют предположить, что при истинном дефиците железа имеет место прямая сопряженность между количеством пластических материалов и эффективностью эритропоэза.

Что касается количества внутрисистемных взаимосвязей между  основными гематологическими показателями при различных функциональных состояниях эритропоэза, то установлено увеличение их числа при истинном дефиците железа (44) и сопоставимом количестве при перераспределительном дефиците железа (32), латентном дефиците железа (29) и физиологическом эритропоэзе (34). Здесь, с точки зрения системного подхода, речь, вероятно, должна идти не об абсолютном, а об оптимальном количестве взаимосвязей, выход за диапазоны которого как в ту, так и в другую сторону будет свидетельствовать о снижении устойчивости биологической системы. При этом у лиц с истинным и перераспределительным дефицитом железа по сравнению с контрольной группой здоровых выявлены разнонаправленные корреляционные взаимоотношения между количеством ретикулоцитов и содержанием эритроцитов и/или уровнем гемоглобина, что, скорее всего, связано с особенностями регуляции количества клеток красной крови в условиях различных вариантов железодефицитных состояний.

Другой выявленной закономерностью явилось значительное снижение количества внутрисистемных взаимосвязей при ретикулопении и ретикулоцитозе. В общем случае установлено, что при Ret%<0,6 и Ret%>2,0 имеет место дизрегуляция между количеством эритроцитов и ретикулоцитов, средним содержанием гемоглобина в ретикулоцитах и уровнем гемоглобина крови. Все это может свидетельствовать о декомпенсаторных изменениях в периферических звеньях эритрона в интервалах значений показателя, отличающихся от референтных.

В целом, сравнительный  анализ показал, что среди исследованных  лабораторных маркеров наиболее информативными в плане дифференциальной диагностики истинного и прераспределительного дефицита железа являются латентная железосвязывающая способность сыворотки крови (ROC_AREA=0,884, чувствительность 93,2%, специфичность 74,6%) и среднее содержание гемоглобина в ретикулоцитах (ROC_AREA=0,835, чувствительность 76,2%, специфичность 65,2%). При этом область значений показателя Ret-He ниже 22,6 пг с вероятностью 70,7% соответствует состоянию, связанному с истинным дефицитом железа, выше - с перераспределительным дефицитом железа. На основе значений комплекса эритроцитарных и ретикулоцитарных показателей рассчитаны дискриминационные уравнения, позволяющие разграничивать истинный и перераспределительный дефицит железа с итоговой вероятностью 76 %.

 

 

 

 

Глава 4. МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ ОЦЕНКИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЭРИТРОПОЭЗА НА ОСНОВЕ ЗНАЧЕНИЙ РЕТИКУЛОЦИТАРНЫХ И ЭРИТРОЦИТАРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

 

4.1. Предпосылки

К настоящему времени  кинетика кроветворения хорошо изучена  с позиций центрального звена  эритропоэза на примере пролиферации эритроидных предшественников в норме и при патологии (Г.И. Козинец, Е.Д. Гольдберг, 1982; В.В. Свищенко, Е.Д. Гольдберг, 1995; E. Prus, E.Fibach, 2008). Относительно же динамики периферического звена эритрона и, в частности, в условиях возмещения дефицита железа, имеются единичные научные работы, касающиеся в основном изменений отдельных показателей гемограммы (С.М. Коленкин, 2004; Н.И. Стуклов, 2004; M. Buttarello et al., 2004). При этом результаты исследований предоставляются авторами преимущественно в описательном виде, без попытки структуризации информации.

Применительно к физиологии кроветворения, интерпретация показателей  гемограммы имеет определенные трудности, обусловленные высоким уровнем  варьирования их значений, низкой специфичностью для определенного функционального состояния и большим количеством пограничных состояний эритропоэза. С этих позиций принципы оценки гематологических показателей, базирующиеся на их выходе за пределы нормальных величин, не всегда приемлемы, поскольку, используя их, мы можем регистрировать только «грубые» нарушения, укладывающиеся в понятие «патологическое состояние». При этом использование формализованных методов анализа открывает новые возможности и для совершенствования дифференциально-диагностического процесса в медико-биологических исследованиях (Г.Г. Автандилов, 1990; Б.А. Кобринский, 2008).

Решение же такой теоретической  проблемы физиологии эритропоэза, как выявление механизмов кинетики периферического звена эритрона с точки зрения скоростей и ускорений процесса при устранении дефицита железа невозможно без интегрирования экспериментальных данных и создания обобщающей математической модели. Это касается и прогнозирования дальнейших изменений в системе эритропоэза по предшествующим значениям показателей гемограммы, что, в конечном итоге, обусловливает степень эффективности практического применения результатов моделирования.

Учитывая вышесказанное, мы сочли необходимым провести специальное  исследование, направленное на изучение возможностей использования исходных значений ретикулоцитарных и эритроцитарных параметров в плане прогнозирования их дальнейших изменений в условиях возмещения дефицита железа, обоснования возможных механизмов кинетики изучаемых показателей в данных обстоятельствах, а также на разработку алгоритма эффективного использования результатов гемограмм в системе дифференцированной оценки функционального состояния эритропоэза.

 

4.2. Обоснование математической модели анализа изменений ретикулоцитарных и эритроцитарных показателей в условиях восполнения дефицита железа

 

4.2.1. Теоретические  предпосылки моделирования

Согласно общеизвестной  теореме Пригожина и принципу Ле-Шателье, при неизменных внешних условиях в частично равновесной открытой системе в стационарном состоянии, близком к термодинамическому равновесию, скорость прироста энтропии за счет внутренних необратимых процессов достигает отличного от нуля значения. При отклонении же от равновесного состояния (в силу возмущающих воздействий), в системе должны реализовываться внутренние механизмы, возвращающие ее к стационарному состоянию.

Основополагающие принципы системного подхода в биологии позволяют  рассматривать совокупность показателей  гемограммы как биологическую систему, структурированную между собой  и системной кроветворения в  целом сложными взаимосвязями. В условиях достаточного количества субстрата кроветворения, и в частности железа, система находится в равновесном состоянии. При постепенном развитии железодефицитного эритропоэза возникает новое стационарное состояние, сопровождающееся изменениями количественных характеристик клеточных популяций и индексов красной крови.

На этом фоне активное восполнение дефицита железа можно  рассматривать как возмущающее  воздействие, а изменение ретикулоцитарных и эритроцитарных показателей - как  совокупность определенных стадий процесса, разворачивающегося во времени, где каждый из этапов имеет продолжительность, определенность, значимость. При этом остается открытым вопрос о механизмах, возвращающих биологическую систему в новое равновесное состояние.

Решение данной проблемы мы видим в разработке математической модели, отражающей общие закономерности динамики биологической системы. Очевидно, что на отдельных этапах устранения дефицита железа возможно как возрастание, так и уменьшение значения показателя гемограммы. Тогда, в целом, изменение параметра есть некая функция от времени, описывающая одновременно процессы как нарастания, так и спада, и соответствующая минимуму прироста энтропии системы.

 

4.2.2. Обоснование  математической модели

Что касается динамики биологических процессов, то известен механизм экспоненциального перехода биосистемы из неравновесного состояния в равновесное (С.Д. Варфоломеев, К.Г. Гуревич, 1999). При этом скорость изменения показателя является дифференциалом от самого показателя, а дифференциалом от скорости является ускорение. Отсюда, изменение скорости пропорционально значению показателя. Следовательно, можно сделать утверждение: при переходе биосистемы в новое равновесное состояние ускорение изменений значений показателей пропорционально скорости.

При возмущающем воздействии переход биологической системы из равновесного состояния в неравновесное происходит по другому механизму. Исходя из минимума прироста энтропии, постоянное ускорение изменения показателя является наиболее приемлемым. В этом случае скорость является линейной функцией времени, а изменение самих показателей – квадратичной  или степенной функцией времени.

При возрастании значения показателя, исходя из вышеуказанного принципа “постоянного ускорения”, ускорение должно быть постоянным, скорость, как интеграл, должна возрастать линейно, а сам показатель, как интеграл скорости, – возрастать по параболе, так как интеграл от линейной функции является квадратичной функцией.

При убывании значения показателя ускорение не является постоянным, изменение скорости описывается нелинейной функцией, а показатель убывает экспоненциально.

При наличии одновременных  независимых процессов (нарастания и спада) на всем протяжении изменения  показателя, а также в каждой конкретной точке, обе зависимости перемножаются, и динамика параметра описывается некой функцией, обозначенной нами S-функцией, включающей в себя как процесс нарастания, так и спада.

Обозначим искомую функцию  как S. Согласно ранее вышеописанному механизму, переход биологической системы из равновесного состояния в неравновесное проходит при постоянном ускорении. Следовательно, при росте значения показателя скорость его изменения dS/dt пропорциональна времени. Реально она несколько отлична от линейной из-за индивидуальных особенностей сложных биосистем, поэтому вводим для времени показатель нелинейности в виде степени с:

.                                                           (9)

Интегрируя, получаем:

 

S = kt^с,                                                               (10)

 

где k – коэффициент пропорциональности.

При убывании значения параметра гемограммы, согласно механизму перехода биосистемы из неравновесного состояния в равновесное, ускорение пропорционально скорости. Скорость же уменьшения показателя dS/dt пропорциональна значению показателя. Реально скорость приближенно пропорциональна значению показателя по тем же причинам, что и в предыдущем случае. То есть, как и в случае возрастания, скорость при убывании зависит от времени и отлична от линейной:

,                                                  (11)

где k₁ - коэффициент пропорциональности.

 

Интегрируя, получаем:

.                                                            (12)

 

Поскольку при устранении дефицита железа процессы роста и спада показателя существуют независимо, то результирующую S-функцию можно представить в виде произведения степенной функции на экспоненту.

В результате, параметр t был заменен на х–а, где а определяло положение минимума функции, а коэффициент k представлен в виде 1/(b – a), где b определяло положение максимума функции. С учетом того, что уровень стабилизации S_st отличается от начального значения показателя S₀, был введен параметр u, величина которого задает разницу между значениями S_st. и S₀. и крутизну функции между экстремумами.

Таким образом, уравнение S-функции, адекватно описывающее изменение всех показателей гемограммы при восполнении дефицита железа, имеет вид:

,                                                            (13)

где

,                                                                                 (14)

при

.                                                                                        (15)

Основные параметры разработанной нами S-функции следующие:

S_st – значение показателя на стабилизационном уровне, являющимся горизонтальной асимптотой, к которому приближается значение показателя при адекватном восполнении запасов железа;

а – значение первого экстремума функции;

b – значение второго экстремума функции;

H – прирост или спад значения показателя, причем H=M-S_st, где M – значение функции в экстремуме;

u – параметр, определяющий разницу между значениями S_st. и S₀;

с – параметр, определяющий форму функции (островершинность или пологость).

На рисунке 18 представлена в общем виде S–функция.

Рис. 18. Общий вид S-функции

Как следует из рисунка 18, на оси ординат отображена проекция параметра функции S_st. Ось абсцисс представляет собой этапы процесса, включая в себя проекции параметров a и b. Кроме того, на рисунке 18 показаны следующие особые точки: М – максимум функции и S₀ – начальное значение показателя.

Важно отметить, что в общем случае стабилизационный уровень S_st. может быть выше и ниже исходного уровня S₀. Вероятно, значение S_st в большей степени обусловлено реактивностью эритрона в ответ на специфические или неспецифические факторы, в меньшей степени - длительностью течения процесса.