Патоморфология тканей нижней конечности при синдроме диабетической стопы

1. Применение препаратов, улучшающих метаболизм нервной ткани.

2. Использование препаратов лишь для симптоматического устранения боли и парестезии.

Из препаратов первой группы наиболее широко применяются альфа-липоевая (тиоктовая) кислота (АЛК) и современные лекарственные формы витаминов группы В. Ранее использовались и другие средства: ингибиторы альдозоредуктазы, прозерин и др. Но все они оказались либо неэффективны, либо токсичны и сейчас практически не употребляются. В последнее время определенные надежды возлагались на длительное применение линоленовой кислоты (в качестве пищевой добавки) с целью затормозить прогрессирование ДН, однако этот препарат не вошел в повседневную практику. Аргументом за применение «метаболических» препаратов является возможное замедление прогрессирования ДН (и теоретически — снижение риска осложнений нейропатии), а не только устранение ее симптомов. Можно предположить, что «метаболические» препараты препятствуют снижению функции нервных волокон при бессимптомной ДН или на ранних стадиях симптомной ДН. Однако эта цель будет достижима лишь при непрерывном приеме препаратов (в исследованиях по применению АЛК — ALADIN 11 и NATHAN I — препарат применяли постоянно в течение соответственно 2 и 4 лет), а не при кратковременных курсах (как это принято в отечественной практике). Предположение о замедлении прогрессирования ДН под действием «метаболических» препаратов не удалось убедительно доказать в проведенных рандомизированных исследованиях. Наиболее обширным было изучение АЛК. Результаты проведенных крупных исследований были неоднозначны, в них оценивали выраженность симптомов нейропатии и некоторые суррогатные параметры (степень функциональных нарушений периферической нервной системы и показатели ЭНМГ), а не клинически значимые конечные исходы (снижение риска трофических язв или ампутаций). Поэтому эта группа препаратов мало применяется за рубежом (почти исключительно в России, странах бывшего СССР и в Восточной Европе)[14].

В плацебооконтролируемом исследовании в России [5] АЛК применялась в течение 1 года. Достоверный эффект препарата выявлялся лишь у пациентов с хорошей компенсацией СД — для показателей неврологического дефицита и скорости распространения возбуждения по нервам. При этом для появления достоверных изменений скорости распространения возбуждения требовался непрерывный прием препарата не менее 6 мес. Уменьшение болевой симптоматики обнаружено уже после 3 недель. внутривенного введения препарата.

Витамины. Известно, что в основе патогенеза алкогольной нейропатии и других поражений нервных волокон (бери-бери) лежит дефицит витамина группы В (тиамина). По данным ряда работ [26], концентрация этих витаминов в крови и нервной ткани при СД снижена. Учитывая, что «традиционные» водорастворимые препараты витаминов группы В плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, были созданы препараты Мильгамма (жирорастворимый тиамин + пиридоксин) и Нейромулыпивиш (водорастворимый тиамин + пиридоксин в высоких дозах). Бенфотиамин и препараты на его основе показали свою эффективность при ДН в небольших плацебооконтролируемых исследованиях [29, 27]. В этих исследованиях участвовало от 20 до 40 пациентов, продолжительность лечения составляла от 3 нед. до 12 мес. Эффект препарата статистически достоверно отличался от эффекта плацебо, но клинически был не очень значимым (например, уменьшение по шкале «Боль» за 3 нед. на 1 балл, повышение скорости распространения возбуждения по нерву с 40 до 42 м/с после 12 мес. терапии).

Метод использования препаратов для симптоматической терапии заключается  в следующем:

1. На сегодняшний день нет высокоэффективных (по крайней мере, при сравнении  с эффектом компенсации диабета) лекарственных средств, влияющих на течение ДН.

2. Болевая  стадия ДН  через несколько лет сменяется  безболевой.

3. ДН доставляет большие страдания пациентам, но ее симптомы достаточно хорошо устраняются обезболивающими препаратами.

Поскольку такое лечение  не влияет на прогрессирование нейропатии и риск ее осложнений (трофических язв и ампутаций), нет оснований применять его у каждого пациента с ДН. При нетяжелой симптоматике важнее обратить внимание пациента на качество компенсации углеводного обмена и объяснить, что симптомы ДН служат сигналом о развивающихся осложнениях, что надо воздействовать на их причину (что реально), не питая иллюзий о защитном действии каких-либо лекарств. Если же симптомы выражены сильно и серьезно влияют на качество жизни пациента, обоснована симптоматическая терапия, настолько длительная, насколько это необходимо.

Стандартные анальгетики (анальгин, парацетамол, НПВС) малоэффективны при ДПН. Общепринято [39, 36] применение трицикличесских антидепрессантов и противосудорожных препаратов (антиконвульсантов). Исторически наиболее применяемыми были амитриптилин (25-75 мг на ночь) и карбамазепин (Финлепсин, Тегретол от 100 мг 2 раза в сутки, при необходимости — с постепенным увеличением дозы до 400 мг 3 раза в сутки). Оба препарата противопоказаны при глаукоме (способны повышать внутриглазное давление). Амитриптилин также способен вызывать задержку мочи при гиперплазии предстательной железы, оказывать негативное влияние на сердечно-сосудистую систему у пожилых  пациентов за счет атропиноподобного действия и имеет ряд других побочных эффектов. Однако, несмотря на неблагоприятный профиль безопасности, препарат до последнего времени был одним из основных средств для лечения ДПН за рубежом. 

Использовались и другие средства: противосудорожные препараты (фенитоин), антидепрессанты (имипрамин), антиаритмические препараты (мексилетин). В настоящее время основные препараты, применяемые для симптоматического лечения ДПН в России и за рубежом, — антиконвульсанты габапентин и прегабалин, а также специально разработанный для лечения ДПН антидепрессант дулоксетин. Подробный обзор со сравнением различных препаратов для патогенетического и симптоматического лечения ДПН, оценкой их сравнительной эффективности и безопасности приводит D. Ziegler (2008) [45]. Габапентин (Нейронтин) был синтезирован как структурный аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Препарат усиливает синтез ГАМК, оказывает модулирующее действие на NMDA рецепторы, блокирует кальциевые каналы в мембране нейрона, снижает высвобождение моноаминов, уменьшает синтез и транспорт глутамата, способствует уменьшению частоты потенциалов действия  периферических нервов.

Прегабалин (Лирика) является родственным габапентину препаратом со сходным механизмом действия. Преимущество препарата состоит в том, что нет необходимости в сложной титрации дозы (стартовая доза по 75 мг 2 раза в сутки, терапевтическая — по 150 мг 2 раза, максимальная — 600 мг/сут).

Дулоксетин (Симбапта) относится к антидепрессантам (ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина). Препарат обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при нейропатической боли.

Нелекарственные методы лечения оказывают влияние на симптоматику нейропатии. К ним относятся гимнастика для ног, физиотерапия, массаж и др. Следует помнить, что это меры в основном симптоматического воздействия. Необходимо либо ожидать кратковременного эффекта, либо обеспечивать постоянное их применение (например, за рубежом выпускаются устройства для электростимуляции кожи стоп в домашних условиях). Исключение, возможно, составляет гимнастика для ног: помимо симптоматического действия в принципе можно ожидать стойкого улучшения функции нервов и мышц конечностей при постоянном ее применении. Таким образом, на сегодняшний день существует ряд подходов к лечению ДН, хотя все они имеют определенные недостатки. В связи с этим приходится надеяться на разработку новых лекарственных средств и стратегий для лечения этого осложнения СД.

Лечение диабетической макроангиопатии. Атеросклеротический процесс является причиной нарушений проходимости артерий нижних конечностей, и именно от скорости его прогрессирования зависит состояние кровотока в конечности через несколько лет, а также отдаленные результаты тех или иных методов восстановления кровотока. Воздействие на течение атеросклеротического процесса вполне возможно — через устранение факторов риска атеросклероза (основные: артериальная гипертензия, гиперлипидемия, гипергликемия, избыточная масса тела, курение). Устранение факторов риска дает как профилактический, так и лечебный эффект (улучшение проходимости артерий) на любой стадии диабетической макроангиопатии.

Довольно часто для  контроля над факторами риска  атеросклероза необходимы лекарственные средства. Это и сахароснижаюющие, и гипотензивные, и гиполипидемические препараты, в первую очередь, статины, а также фибраты и др. В частности, статины при регулярном применении способны замедлить прогрессирование атеросклероза[23].

Известно, что постоянный прием малых доз (81-325 мг/сут) ацетилсалициловой кислоты (аспирина) снижает у больных с атеросклеротическим поражением артерий риск инфаркта миокарда и ишемического инсульта примерно на 25% [17]. Можно ожидать, что у больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей аспирин способен предотвратить прогрессирование ишемии и снизить риск ишемической гангрены, но специальных исследований по этому вопросу не проводилось. Тем не менее большинство экспертов считают такое лечение целесообразным для больных ХАН, хотя бы с целью предотвратить инфаркт и инсульт у этих пациентов [10]. При наличии противопоказаний к приему аспирина (эрозии и язвы желудка, бронхиальная астма и др.) назначают клопидогрел (Плавике, Зилт).

Ранее альтернативой аспирину считался дипиридамол (Курантил) и тиклопидин (Тиклид). Однако для первого препарата профилактическая эффективность плохо подтверждена, а схема его приема сложна (для получения достаточной дозы необходим прием нескольких таблеток в сутки). Применение тиклопидина же в последнее время ограничивают в связи с реальным риском тяжелых побочных эффектов (тромбоцитопения, лейкопения) при длительном приеме. Усиленная антитромботическая терапия (аспирин + клопидогрел) применяется в периоды повышенного риска сосудистых катастроф (нестабильная стенокардия, транзиторные ишемические атаки) и у части пациентов, перенесших реваскуляризирующие вмешательства.

Применение тренировочной  ходьбы целесообразно и хорошо изучено у больных с синдромом ПХ (ХАН II стадии), но абсолютно противопоказано при ХАН 1IIIIV стадии. По данным обзора 10 отвечавших критериям качества рандомизированных исследований, этот метод увеличивал дистанцию ходьбы на 28-210% (в среднем 105 + 55,8%, т.е. примерно в 2 раза) [33]. Механизмы действия: помимо развития коллатеральной сети происходит также улучшение эффективности ходьбы, эндотелиальной функции и метаболической адаптации скелетной мускулатуры.

Применение вазоактивных препаратов призвано улучшать артериальный кровоток и микроциркуляцию в ишемизированной конечности за счет влияния на тонус сосудов или на свойства самой крови. Эти препараты, широко применяемые при лечении ХОЗАНК, не влияют на прогрессирование атеросклероза. При ХАН II стадии они дают небольшой эффект в виде увеличения дистанции ходьбы, который не следует преувеличивать. При ХАН III—IV стадии для большинства препаратов доказана неэффективность, эффект остальных — невелик и подвергается сомнению.

Ранее считалось, что при СД реконструктивные сосудистые операции не показаны, т. к. при этом заболевании преобладает поражение малых сосудов или микроциркуляторного русла. Оказалось, что это не так. По данным многих исследований [11], пациентам с СД с успехом можно выполнить операции по восстановлению проходимости артерий нижних конечностей, их эффективность и отдаленные результаты выше, чем при медикаментозном лечении. Кроме того, хирургическая реконструкция артерий у больного с язвенным дефектом стоп (участки некроза) ишемического происхождения значительно повышает вероятность заживления [10, 21].

Основные методы хирургической  реконструкции артериального русла:

1. Шунтирующие операции (открытое реваскуляризирующее вмешательство) — аорто-бедренное, бедренно-подколенное, бедренно-тибиальное шунтирование. Разработаны и другие операции (артериализация венозного кровотока и др.), но они применяются реже в силу меньшей эффективности.
2. Чрескожная транслюминальная баллонная ангиопластика (ЧТБА), самостоятельная или в сочетании сустановкой эндоваскулярного стента. В течение последних десятилетий эти методы широко вошли в клиническую практику не только за рубежом, но и в России (главным образом при стенозе коронарных, церебральных и почечных артерий).

На определенном этапе развития ангиологии, в условиях недостаточной доступности шунтирования и внутрисосудистых вмешательств, возникла концепция «методов непрямой реваскуляризации», таких как поясничная симпатэктомия (ПСЭ) и реваскуляризирующая остеотрепанация (РОТ). Однако за рубежом бесполезность этих операций была признана еще в 1980-1990е годы.

Профилактика  синдрома диабетической стопы. Основные меры профилактики СДС заключаются в следующем:

1. Адекватное лечение  СД, направленное на компенсацию заболевания по возможности у всех пациентов. 

2. Лечение состояний, предрасполагающих  к развитию СДС: своевременное  ангиохирургическое вмешательство при болезнях артерий и вен, ортопедическая обувь для лиц из группы высокого риска и др.

3. Обучение всех пациентов  самостоятельно обрабатывать мелкие повреждения стоп и создание возможности для экстренного обращения в КДС.

4. Обучение больных мерам  профилактики поражения стоп. Особые  программы для лиц из группы высокого риска.

5. Выявление больных с повышенным риском поражения нижних конечностей (снижение чувствительности, ишемия, деформация стоп, а также снижение остроты зрения, отсутствие помощи родственников и др.). Профилактические меры у лиц в группах высокого риска.

Обучение больных  профилактике повреждения стоп. Драматизм ситуации заключается в том, что у большинства больных, которые обращаются в КДС с трофической язвой, это осложнение можно было бы предотвратить. Известно, что нейропатическая язва образуется только после механического или иного повреждения кожи стопы. При (нейро) ишемической форме повреждение часто становится провоцирующим фактором для развития некроза кожи. В связи с этим разработаны специальные рекомендации для пациентов, выполнив которые, они сведут к минимуму риск этих повреждений.

Известно, что обучение пациентов выполнять эти профилактические правила снижает риск синдрома и ампутации в 2-4 раза [44]. Это значительно больше, чем эффект любых лекарственных средств, широко применяемых для лечения диабетической ангиопатии и нейропатии. Почему же тогда практические врачи так часто назначают эти препараты и так мало внимания уделяют обучению пациентов, которое является реальной защитой от ампутации.

Профилактика  на стадии предъязвенных изменений. В менталитете пациентов (а часто и врачей) укоренилось неверное представление о том, что диабетическое поражение стоп развивается внезапно, «как гром среди ясного неба». Если же и допускается возможность его предотвратить, то помимо компенсации углеводного обмена единственным средством считается медикаментозная профилактика. С этой целью нередко проводят бесполезные повторные курсы вазоактивных препаратов «для улучшения работы сосудов». Понимание патогенеза СДС позволило осознать, что на стадии предъязвенных изменений необходимо не медикаменты применять, а устранять механические факторы, которые постоянно повреждают кожу стоп и приводят к образованию язв. Примерно у 50% больных осмотр стоп позволяет за несколько месяцев предугадать место развития язвы (зону риска). Адекватно е профилактическое вмешательство на этой стадии помогает избежать ее появления.