Болезнь Бруто́на

Содержание

 

1 История изучения заболевания

2 Этиология

3 Наследование

4.Причины 

5 Клинические проявления

6 Лабораторная диагностика

7 Лечение

8 Примечания

9 Литература

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Болезнь Бруто́на (X-сцепленная, врожденная агаммаглобулинемия) — вариант первичного гуморального иммунодефицита, вызванный мутациями в гене, кодирующем тирозинкиназу Брутона. Заболевание характеризуется нарушением созревания В-лимфоцитов и почти полным отсутствием плазмоцитов и иммуноглобулинов.

 

История изучения заболевания

Впервые случай заболевания был описан в 1952 году американским педиатром Огденом Брутоном. Он сообщил о 8-летнем мальчике, страдавшем различными инфекционными заболеваниями, который с 4-летнего возраста 14 раз болел пневмонией, перенёс отиты, синуситы, сепсис, менингит. При исследовании в сыворотке крови не обнаружили антител.

Молекулярный механизм заболевания был открыт в 1993 году, когда две группы учёных независимо продемонстрировали, что X-сцепленная агаммаглобулинемия является следствием мутаций в гене нерецепторной тирозинкиназы, которая впоследствии получила название тирозинкиназы Брутона.

 

Этиология

Мутантный белок — тирозинкиназа Брутона.

Лимфаденит, гепатоспленомегалию, гемолитическую анемию. На фоне стафилококковой инфекции (менингиты, энтериты, пневмонии, отиты и др.). Развивается вследствие генетически обусловленного дефицита иммуноглобулинов.  (Приложение 2)

 

Причины

Агаммаглобулинемия – редкое заболевание, которым в основном болеют мужчины. Провоцируется данный недуг генетическим дефектом, в результате которого блокируется рост нормальных, сформированных иммунных клеток -  B-лимфоцитов.

В результате организм вырабатывает очень маленькое количество (а иногда и вовсе не вырабатывает) иммуноглобулинов в крови. Иммуноглобулины – играют важную роль в защите организма от разнообразных болезней и инфекций.

Люди, страдающие от болезни Брутона, часто болеют и особенно подвержены воздействию таких бактерий как:  гемофильная палочка, пневмококки (Streptococcus pneumoniae) и стрептококки. Зачастую сопутствующие инфекции поражают:

• Желудочно-кишечный тракт
• Суставы
• Легкие
• Кожу
• Верхние дыхательные пути

 

 

Наследование

Болезнь Брутона наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу: признаки заболевания выявляются только у мальчиков (набор половых хромосом XY). Девочки не болеют, так как даже если они гетерозиготны, то рецессивный ген одной X-хромосомы компенсируется нормальным геном гомологичной X-хромосомы. (Приложение 1)

Болезнь встречается среди мальчиков с частотой 1:250000. Агаммаглобулинемия сцепленная с полом характеризуется резко сниженным содержанием иммуноглобулинов (следы иммуноглобулина G в отсутствие иммуноглобулина A, иммуноглобулина Е и иммуноглобулина М) в сочетании с нормальной функцией лимфоцитов Т, нормальным или повышенным уровнем иммуноглобулина D.

Заболевание развивается спустя 3-6 месяцев после рождения по мере исчезновения трансплацентарных материнских антител. Наблюдаются два варианта: зрелые В лимфоциты  в циркуляции и костном мозгу не определяются при нормальном содержании в костном мозгу В-предшественников (предполагается дефект дифференцировки лимфоцитов В); в более редких случаях в циркуляции обнаруживаются лимфоциты В с иммуноглобулинами мембранными (предполагается чрезмерное супрессорное влияние на созревание В лимфоцитов, доказанное в культуре клеток).

У больных агаммаглобулинемией сцепленной с полом

• лимфоузлы и селезенка лишены зародышевых центров,
• лимфоидная ткань кишечника, глоточного кольца и аденоидов недоразвита,
• количество циркулирующих Т лимфоцитов, кожные реакции на антигены в норме,
• нормальные антитела   отсутствуют,
• при антигенной стимуляции антитела не вырабатываются,
• отмечается низкий уровень компонента Clq комплемента системы.

 

Клиника

Заболевание характеризуется частыми рецидивирующими бактериальными инфекциями: пневмонией, средним отитом, пиодермией, остеомиелитом, септицемией. Часто поражаются суставы. Грибковые поражения для этого заболевания не характерны. Противовирусный иммунитет, как правило, сохранен, кроме энтеровирусных инфекций (эховирусы, осложнения после пероральной вакцинации живой полиомиелитной вакциной, вирус гепатита). В крови выраженная нейтропения. (Приложение 3)

Первые симптомы заболевания проявляются, как правило, в возрасте менее 1 года, чаще всего после 3-4 месяцев жизни. Это связано с постепенным снижением количества антител, полученных от матери.

Больные страдают рецидивирующими инфекцииями, вызываемыми пневмококками, стафилококками и другими пиогенными бактериями. Вакцинация против полиомиелита может осложняться полиомиелитом. Вирус гепатита В вызывает прогрессирующий часто фатальный вирусный гепатит.

Инфекция ротавирусом или лямблиями ведёт к хронической диарее и синдрому мальабсорбции. Первично поражаются лёгкие, придаточные пазухи носа.

В клинической картине отмечается лихорадка, синдром мальабсорбции, конъюнктивиты, поражения ЦНС (энцефалиты), аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования. Возможны системные ревматические проявления по типу диффузных болезней соединительной ткани. Суставной синдром характеризуется эпизодической мигрирующей полиартралгией либо артритом крупных суставов. Даже при длительном течении артрит не приводит к рентгенологическим изменениям пораженных суставов. Имеют место кожные поражения — экзема, дерматомиозит.

 

Лабораторная диагностика

Расстройство обнаруживается при анализе на количество иммуноглоблина в организме.

Тесты включают в себя:

• Проточную цитометрию для измерения циркулирующих В-лимфоцитов
• Иммуноэлектрофорез – сывороточный
• Измерение количества иммуноглобулинов - IgG, IgA, IgM (обычно измеряется при помощи нефелометрии)

 

При лабораторном исследовании крови выявляется отсутствие фракции гаммаглобулинов в протеинограмме. Уровень Ig A и Ig M снижен в 100 раз, а уровень Ig G — в 10 раз. Количество В-лимфоцитов снижено. Количество плазмоцитов в костном мозге снижено вплоть до полного отсутствия. В периферической крови отмечаются лейкопения или лейкоцитоз.

Тимус не изменён, однако строение лимфатических узлов (в биоптате сужение кортикального слоя, первичные фолликулы в нём редкие и малоразвиты) и селезёнки нарушено. Рентгенологически выявляется гипоплазия или отсутствие лимфоидной ткани, гипоплазия или отсутствие фарингеальной лимфоидной ткани.

Диагноз ставится на основании низкого уровня IgG и отсутствия В-лимфоцитов (< 1 % CD19+ клеток, установленного с помощью проточной цитометрии). Может наблюдаться также транзиторная нейтропения. Если есть идентичное заболевание у членов семьи, с целью пренатальной диагностики проводится анализ ворсин хориона, амниоцентез или забор пуповинной крови.

 

 

Лечение

Лечение — заместительная терапия гамма - глобулином, плазмой. Дозу подбирают так, чтобы уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови составил 3 г/л (первая доза — 1,4 мл/кг, затем 0,7 мл/кг каждые 4 недели). Гамма-глобулин необходимо вводить в течение всей жизни. В периоды обострения применяют антибиотики, чаще полусинтетические пенициллины и цефалоспорины в обычных дозировках.Эффективно переливание плазмы, но особо следует учитывать вероятность развития сывороточного гепатита.

Важным является назначение адекватной антибиотикотерапии при каждом инфекционном процессе; при бронхоэктазах необходимо продолжительное лечение со сменой антибиотиков. В случае ранней диагностики и соответствующего лечения прогноз благоприятен, если не развиваются вирусные инфекции ЦНС.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Литература

 

• Иммунология детского возраста: практическое руководство по детским болезням под ред. А. Ю. Щербины и Е. Д. Пашанова. М.: Медпрактика-М, 2006.
• Ballow M. Primary immunodeficiency disorders: antibody deficiency // J Allergy Clin Immunol 2002; 109:581-91
• Педиатрия, Шабалов Н. П., СПб.: Спецлит, 2005.
• Педиатрия, Дж. Греф, М.: Практика, 1997.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Приложение 3