Контрольная работа по "Клинической фармакологии"

Атропин и атропиноподобные препараты противопоказаны при глаукоме, аденоме предстательной железы, сердечной недостаточности. Их прием нежелателен при недостаточности кардии и гастроэзофагеальных рефлюксах, которые часто сопутствуют язвенной болезни, поскольку в таких случаях может усиливаться обратный заброс кислого желудочного содержимого из желудка в пищевод. Широкое применение в клинической практике нашел препарат пирензепин (гастроцепин), также блокирующий холинорецепторы, но по механизмам своего действия существенно отличающийся от атропина и других холинолитиков.

Пирензепин является селективным холинолитическим препаратом,который избирательно блокирует преимущественно М?-холинорецепторы фундальных желез слизистой оболочки желудка и не влияет в терапевтических дозах на холинорецепторы слюнных и бронхиальных желез, сердечно-сосудистой системы, тканей глаза, гладких мышц. Несмотря на свое структурное сходство с трициклическими антидепрессантами, пирензепин не вызывает нежелательных реакций со стороны ЦНС, поскольку обладая преимущественно гидрофильными свойствами, он не проникает через гематоэнцефалический барьер.

-- Фармакодинамика

Ведущий механизм пирензепина при язвенной болезни - подавление секреции соляной кислоты. При пероральном приеме максимальный антисекреторный эффект наблюдается через 2 часа и продолжается в зависимости от принятой дозы - от 5 до 12 часов. Ночная секреция соляной кислоты тормозится на 30-50%, базальная - 40-60%, а секреция, стимулированная пентагастрином, - на 30-40%. Пирензепин подавляет базальную и стимулированную выработку пепсина, но не влияет на секрецию гастрина и ряда других гастроинтестинальных пептидов (соматостатина, нейротензина, секретина).

Пирензепин несколько замедляет эвакуацию из желудка, но в отличие от неселективных холиноблокаторов, при пероральном приеме в средних терапевтических дозах не снижает тонус нижнего пищеводного сфинктера. При внутривенном введении препарата тонус сфинктера и перистальтика пищевода уменьшается.

Эффективность пирензепина при лечении язвенной болезни первоначально объяснялась его антисекреторной активностью. Однако последующие работы показали наличие у препарата цитопротективного действия, то есть способности повышать защитные свойства слизистой оболочки желудка. Этот эффект в определенной мере связан со способностью расширять кровеносные сосуды желудка и усиливать образование слизи.

-- Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь натощак составляет в среднем 25%, Пища снижает ее до 10-20%. Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови развивается через 2-3 часа после перорального приема и через 20-30 минут после внутримышечного введения. Лишь около 10% препарата метаболизируется в печени. Выведение осуществляется преимущественно через кишечник и в меньшей степени- через почки. Период полувыведения - 11 часов.

-- Клиническая эффективность и показания к применению

За прошедшие годы опубликовано много работ, свидетельствующих о достаточно высокой эффективности пирензепина при лечении обострений язвенной болезни и 12-й кишки. Отмечалась, в частности, способность препарата быстро купировать болевой синдром и диспепсические расстройства. Пирензепин не оказывал гепатотоксического и нефротоксического действия и был эффективен у больных с так называемыми «гепатогенными» язвами, обычно резистентными к проводимому лечению, у пациентов с хронической почечной недостаточностью, у лиц пожилого возраста. Имеются сообщения об успешном применении препарата при лечении эрозивно-язвенных поражений слизистой желудка, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.

В целом, применение пирензепина в дозе 100-150 мг в сутки позволяет достичь заживления язв 12-й кишки в течении 4 недель у 70-78% больных. Препарат может использоваться для предупреждения возникновения «стрессовых» язв, а также для профилактической терапии.

-- Нежелательные реакции

Пирензепин, как правило, хорошо переносится. Иногда отмечается сухость во рту, расстройства аккомодации, реже - запоры, тахикардия, головные боли. При этом частота их возникновения четко коррелируется с дозой. Так, при назначении средних терапевтических доз (100 мг в сутки) сухость во рту встречается у 7-13% пациентов, а нарушение аккомодации - у 1-4% больных. В более высоких дозах (150 мг в сутки) частота указанных нежелательных реакций возрастает до 13-16% и 5-6%, соответственно. В большинстве случаев нежелательные реакции бывают выражены слабо и не требуют отмены препарата.

Пирензепин обычно не вызывает повышения внутриглазного давления, нарушения мочеиспускания и нежелательных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы. Однако при глаукоме, аденоме предстательной железы и склонности к тахикардии препарат следует назначать с осторожностью.

-- Лекарственные взаимодействия

Пирензепин стимулирующее влияние алкоголя и кофеина на желудочную секрецию. Одновременное назначение пирензепина и Н?-блокаторов приводит к потенцированию антисекреторного действия, что может использоваться у больных с синдромом Золлингера - Эллисона.

-- Дозировка и способы применения

При обострении язвенной болезни - по 50 мг 2 раза в день (утром и вечером) за пол часа до еды. Продолжительность курса составляет, как правило, 4-6 недель. При поддерживающей терапии - 50 мг в день.

Внутривенно или внутримышечно - при очень упорном болевом синдроме (например, у больных с синдромом Золлингера - Эллисона ) - по 10 мг 2-3 раза в сутки. Внутривенное введение производится медленно струйно или (лучше) капельно.

-- Форма выпуска

Таблетки по 25 и 50 мг; ампулы по 10 мг/2 мл

2.3 Блокаторы Н? - гистаминовых рецепторов

Н? - блокаторы, которые стали применяться в клинической практике с середины 70 - х годов, в настоящее время относятся к числу наиболее распространенных противоязвенных препаратов. Известно несколько поколений этих лекарств. После циметидина были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже - низатидин и роксатидин.

-- Фармакодинамика

Главным эффектом Н? -блокаторов является антисекреторный: за счет конкурентного блокирования Н? - гистаминовых рецепторов в слизистой оболочке желудка, они подавляют выработку соляной кислоты. Этим и обуславливается их высокая противоязвенная активность. Препараты новых поколений превосходят циметидин по степени подавления ночной и общей суточной секреции соляной кислоты, а также по длительности антисекреторного эффекта (табл. 3.).

Помимо угнетения секреции соляной кислоты Н? - блокаторы обладают и рядом других эффектов. Они подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи и бикарбонатов, усиливают синтез простагландинов в стенке желудка, улучшают микроциркуляцию в слизистой. В последнии годы было показано, что Н? -блокаторы тормозят дегрануляцию тучных клеток, снижают содержание гистамина в периульцерозной зоне и увеличивают количество ДНК - синтезирующих эпителиальных клеток, стимулируя тем самым репаративные процессы.

-- Фармакокинетика

При приеме внутрь Н? - блокаторы хорошо всасываются в проксимальных отделах тонкой кишки, достигая пиковых концентраций в крови через 30-60 минут. Биодоступность циметедина составляет 60-80%, ранитидина - 50-60%, фамотидина - 30-50%, низатидина - 70%, роксатидина - 90-100%. Экскреция препаратов осуществляется через почки, причем 50-90% принятой дозы - в неизмененном виде. Период полувыведения циметидина, ранитидина и низатидина составляет 2 часа, фамотидина - 3,5 часа, роксатидина - 6 часов.

-- Клиническая эффективность и показания к применению

15-летний  опыт применения Н? - блокаторов  убедительно доказал их высокую  эффективность. После их внедрения  в клиническую практику число  оперативных вмешательств по  поводу язвенной болезни во  многих странах снизилось в 6-8 раз.

При применении Н? - блокаторов в течении 2 недель боли в эпигастральной области и диспепсические расстройства исчезают у 56-58% больных с обострением язвы желудка и 12-перстной кишки. Через 4 недели лечения рубцевание дуоденальных язв достигается у 75-83% больных, через 6 недель - у 90-95% пациентов. Язвы желудка заживают несколько медленнее (как и при применении других препаратов) : частота их рубцевания через 6 недель - 60-65%, через 8 недель - 85-90%.

Сравнительные многоцентровые рандомизированные исследования показали, что эффективность двухкратного и однократного приема циметидина, ранитидина, фамотидина, низатидина примерно одинакова. Сопоставляя между собой отдельные поколения Н? - блокаторов,следует отметить, что хотя ранитидин и фамотидин превосходят циметидин по антисекреторной активности, убедительных доказательств их более высокой клинической эффективности не получено. Главным преимуществом последних является лучшая переносимость пациентами. Низатидин и роксатидин не имеют никаких особых преимуществ перед ранитидином и фамотидином и поэтому большого распространения не получили.

Для лечения язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки у больных с синдромом Золлингера - Элиссона Н?-блокаторы назначаются в очень высоких дозах (в 4-10 раз превышающих средние терапевтические),при язвенных кровотечениях-парентерально.

Н?-блокаторы используются для противорецидивной терапии, для лечения и профилактики эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, а также «стрессовых» язв.

-- Нежелательные реакции

Характерны в основном для циметидина:

-- антиандрогенное действие, наблюдающееся  при длительном приеме (особенно  в высоких дозах), проявляется  повышением уровня пролактина  в крови, возникновением галактореи  и аменореи, уменьшением числа  сперматозоидов, прогрессированием  гинекомастии и импотенции;

-- гепатотоксичность: ухудшение печеночного  кровотока, повышение уровня трансаминаз  в крови, в редких случаях - острый  гепатит;

-- проникая через гематоэцефалический  барьер, препарат вызывает церебральные  расстройства (особенно у пожилых): головные боли, беспокойство, усталость, лихорадку (обусловленную действием  препарата на гипоталамические  центры терморегуляции), депрессию, галлюцинации, спутанность сознания, иногда кому;

-- гематотоксичность: нейтропения, тромбоцитопения;

препарат лекарственный желудок железа

-- кардиотоксичность: синдром слабости  синусного узла, нарушение ритма;

-- нефротоксичность: повышение уровня  креатинина в сыворотке крови.

Н? - блокаторы последующих поколений - ранитидин, фамотидин, низатидин и роксатидин - переносятся значительно лучше. Они не оказывают антиандрогенного и гепатотоксического действия, не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают нервно-психических нарушений. При их применении могут лишь диспепсические расстройства(запоры, диарея, метеоризм) и аллергические реакции (преимущественно в виде крапивницы), которые встречаются сравнительно редко (1-2%)

При длительном применении Н? - блокаторов (более 8 недель), особенно в высоких дозах, следует иметь в виду потенциальную возможность развития гипергастринемии с последующей гиперплазией энтерохромаффинных клеток в слизистой желудка.

При резкой отмене Н? - блокаторов, особенно циметидина, возможно развитие «синдрома рикошета», сопровождающегося вторичными гиперсекреторными реакциями.

-- Лекарственные взаимодействия

Циметидин является одним из наиболее мощных ингибиторов микросомальной системы цитохрома Р-450 в печени. Поэтому он замедляет метаболизм и повышает концентрацию в крови целого ряда лекарственных препаратов: теофиллина, диазепама, пропранолола, фенобарбитала, непрямых антикоагулянтов и других. Слабое ингибирование цитохрома Р-450 ранитидином не имеет клинического значения. Другие Н? - блокаторы подобным действием вообще не обладают.

Н? - блокаторы могут уменьшать всасывание кетоконазола, которое зависит от наличия соляной кислоты в желудке.

-- Дозировка и формы выпуска препаратов

Циметидин (альтрамет, гистодил, нейтронорм, примамет, тагамет; Cimetidinum) при обострении язвы назначается обычно по 200 мг 3 раза в день перед едой и 400 мг на ночь (1000 мг в день). При печеночной недостаточности дозу уменьшают до 400-800 мг в день. Поддерживающая доза составляет 400 мг на ночь. При язвенных кровотечениях - внутримышечно или внутривенно по 200 мг 8-10 раз в сутки. Выпускается в таблетках по 200 и 400 мг, ампулах по 200 мг/2 мл

Ранитидин (зантак, раниберл, ранисан, гистак, улькодин; Ranitidini hydrochloridum) применяется в лечебной дозе 150 мг 2 раза в день ( утром и вечером) или 300 мг на ночь. Поддерживающая доза - 150 мг на ночь. При ХПН лечебную дозу снижают до 150 мг, поддерживающую - до 75 мг в сутки. При кровотечениях - внутримышечно или внутривенно по 50 мг каждые 6-8 часов. Выпускается в таблетках по 150 и 300 мг, ампулах по 50 мг/2 мл.

Фамотидин (гастросидин, квамател, лецедил, ульфамид ; Famotidine)

Назначают по 20 мг 2 раза в день или по 40 мг перед сном. Поддерживающая доза - 20 мг на ночь. При ХПН лечебную дозу уменьшают до 20 мг в день или увеличивают интервалы между приемами (до 36-48 часов). Внутривенно - по 20 мг каждые 12 часов (на 5-10 мл изотонического раствора хлорида натрия). Выпускается в таблетках по 20 и 40 мг, ампулах по 20 мг.

Низатидин (аксид; Nizatidine) по 150 мг 2 раза вдень или 300 мг на ночь. Поддерживающая доза - 150 мг в сутки. При ХПН - по 150 мг в сутки или через день. При кровотечениях - внутривенно капельно длительно со скоростью 10 мг/час или по 100 мг в течении 15 минут 3 раза в день. Выпускается в капсулах по 150-300 мг, флаконах по 100 мг/4 мл.

Роксатидин (роксан) - по 75 мг 2 раза в день или 150 мг на ночь, при поддерживающей терапии - по 75 мг в сутки. При ХПН - 75 мг 1 раз в день или через день. Выпускается в таблетках по 150 мг. 
2.4 Ингибиторы протонного насоса

Ингибиторы протонного насоса (ИПН) занимают центральное место среди противоязвенных лекарственных средств. Это связано, во-первых, с тем, что по антисекреторной активности (а следовательно - и по клинической эффективности) они значительно превосходят другие препараты. Во-вторых, ИПН создают благоприятную среду для антигеликобактерного действия антибактериальных средств, в связи с чем они включаются в качестве неотъемлемого компонента в большинство схем эрадикации пилорического геликобактера. Из препаратов этой группы в клинике в настоящее время используются омепразол, а также менее известные в нашей стране, но широко применяемые за рубежом, пантопразол и лансопразол.