Тетрациклин обладает широким спектром активности.
Хорошо всасывается в желудочно-кишечном
тракте при приеме натощак, экскретируется
через почки и через кишечник. Период полувыведения
составляет около 8 часов.
Тетрациклин
явился одним из первых антибиотиков,
который был применен для эрадикации геликобактера
в составе «классической» тройной комбинации.
В настоящее время рассматривается как
компонент резервной схемы квадротерапии,
применяющейся при неэффективности традиционных
схем лечения. В схемах антигеликобактерной
терапии тетрациклин назначается в суточной
дозе 2,0 г.
К нитроимидазолам относятся метронидазол и тинидазол.
Эмпирически их стали применять при язвенной
болезни еще до того, как был обнаружен
H.pylori, поскольку полагали, что эти препараты
стимулируют процессы регенерации в слизистой
желудка.
3.Препараты висмута. Препараты висмута широко использовались
при лечении язвенной болезни еще в прошлом
веке. Упор тогда делался на вяжущие и
антисептические свойства висмута. После
выявления роли H.pylori было показано, что
препараты висмута обладают выраженным
антигеликобактерным действием, которое
по характеру является бактерицидным.
Осаждаясь на поверхности клеток бактерий,
частицы висмута проникают затем в их
цитоплазму, приводя к структурным повреждениям
и гибели микроорганизмов.
В
настоящее время препараты висмута применяются
при лечении язвенной болезни в виде короткого
курса в составе различных схем эрадикации
геликобактера.
При
применении препаратов висмута могут
отмечаться диспепсические расстройства
(тошнота, диарея), аллергические реакции
(кожная сыпь). Необходимо помнить о появлении
темной окраски стула, обусловленной образованием
сульфида висмута. При приеме обычных
доз препаратов висмута его уровень в
крови повышается крайне незначительно.
Симптомы передозировки и интоксикации
могут наблюдаться только у пациентов
с ХПН при длительном ( в течении нескольких
месяцев) приеме высоких доз препарата.
7. Клиническая
фармакология лекарственных средств,
влияющих на сосудистый тонус (нейротропные
антигипертензивные средства центрального
и периферического действия). Выбор, режим
дозирования, учет фармакокинетических
и фармакодинамических особенностей при
наличии основного и сопутствующих заболеваний.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ, ПОНИЖАЮЩИХ СОСУДИСТЫЙ ТОНУС
• ЛС центрального действия.
Агонисты центральных а2-адренорецепторов
и I1-имидазолиновых
рецепторов.
• ЛС, влияющие на периферическую нервную
систему.
Симпатолитики. Ганглиоблокаторы. α-Адреноблокаторы.
Неселективные.
Селективные α1 -адреноблокаторы.
β-Адреноблокаторы.
Неселективные.
Селективные β1-aдреноблокаторы.
α-, β-Адреноблокаторы.
• ЛС миотропного действия (вазодилататоры).
Венозные вазодилататоры (органические
нитраты и нитриты, сиднонимины).
Вазодилататоры смешанного действия
(нитропруссид натрия). Артериальные вазодилататоры
(активаторы калиевых каналов, гидралазин,
эндралазин*).
Блокаторы медленных кальциевых каналов
(фенилалкиламины, дигидропиридины, бензотиазепины,
дифенилпиперазины).
• ЛС, снижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероно-
вой системы.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента. Антагонисты ангиотензиновых
рецепторов.
1. АГОНИСТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ α2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И I1-ИМИДАЗОЛИНОВЫХ
РЕЦЕПТОРОВ
По механизму действия препараты этой
группы могут быть разделены на следующие
подгруппы:
• агонисты α2-адренорецепторов
(метилдопа, гуанфацин);
• агонисты α2-адрено- и
I1-имидазолиновых рецепторов (клонидин);
• агонисты Ij-имидазолиновых рецепторов
(моксонидин, рилменидин).
Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты
Регуляция тонуса симпатической нервной
системы в вазомоторных центрах продолговатого
мозга опосредована двумя типами рецепторов,
расположенных на пресинаптических мембранах
нейронов: α2-адренергическими
рецепторами и I1-имидазолиновыми
рецепторами. Установлено, что α2-адренорецепторы
расположены преимущественно на мембранах
нейронов в ядрах солитарного тракта (nucleus tractus solitarii), которые
по афферентным волокнам получают импульсы
с баро- и хеморецепторов крупных артерий.
Стимуляцию этих нейронов клонидином,
и гуанфацином сопровождает снижение
АД и уменьшение ЧСС. Ядра солитарного
тракта соединены вставочными нейронами
с вентролатеральными ядрами продолговатого
мозга, которые своими волокнами связаны
с преганглионарными симпатическими нейронами
грудных сегментов спинного мозга и расположенными
в продолговатом мозге ядрами блуждающего
нерва
Основные фармакодинамические
эффекты агонистов центральных α2-адренорецепторов
Клонидин и гуанфацин - активные вещества,
непосредственно стимулирующие а2-адренорецепторы,
а метилдопа - не активное вещество и превращается
в активный метаболит (α-метилнорадреналин)
только в ЦНС. Гуанфацин - наиболее избирательный
агонист α2-адренорецепторов.
Его селективность в 3-10 раз выше, чем клонидина,
однако клонидин обладает более выраженным
гипотензивным действием, чем эти препараты,
в связи со своей способностью к одновременной
стимуляции 11-имидазолиновых
рецепторов. Иными словами, в отличие от
селективных агонистов α2-адренорецепторов
(гуанфацина), клонидин - смешанный агонист
α2-адренорецепторов и 11-имидазолиновых
рецепторов.
Фармакологические эффекты препаратов
этой группы хорошо изучены. К ним относят:
• значительное снижение активности
симпатической нервной системы (снижение
АД, уменьшение ЧСС и снижение концентрации
катехоламинов в крови);
• уменьшение ОПСС и сердечного выброса;
• поддержание почечного кровотока,
несмотря на снижение системного АД;
• при длительном применении - регрессирование
гипертрофии левого желудочка у больных
с артериальной гипертензией;
• задержка жидкости в организме;
• отсутствие влияния на метаболизм
глюкозы и липидов;
• частое возникновение (в большей степени
при приёме клонидина) побочных эффектов,
связанных с центральным механизмом действия
(седативное действие) и влиянием на α2-адренорецепторы, которые расположены
на мембранах клеток других органов и
тканей (сухость во рту).
Следует отметить, что при внутривенном
введении клонидина и гуанфацина снижению
АД может предшествовать кратковременное
(в первые 5-10 мин) его повышение (у клонидина
в среднем на 10-15%), связанное с непосредственной
стимуляцией α-адренорецепторов сосудов
до проникновения препарата в ЦНС и проявлением
их центрального гипотензивного действия,
в связи с чем наиболее безопасный парентеральный
путь введения клонидина и гуанфацина
- внутривенное капельное введение, при
котором этот феномен не наблюдают.
У клонидина при введении в конъюнктивальный
мешок отмечена способность снижать внутриглазное
давление за счёт местного адреномиметического
и частично резорбтивного действия, в
результате чего снижается секреция и
улучшается отток внутриглазной жидкости.
Основные фармакодинамические
эффекты агонистов центральных 11-имидазоловых рецепторов
Согласно современным представлениям,
в основе антигипертензивного действия
моксонидина и рилменидина лежит агонизм
в отношении 11-имидазолиновых
рецепторов нейронов, расположенных в
вентролатеральных ядрах продолговатого
мозга. Ослабляя гиперактивность симпатической
нервной системы, эти агонисты 11-имидазолиновых
рецепторов снижают АД и уменьшают ЧСС.
Центральный механизм антигипертензивного
действия моксонидина и рилменидина подтверждён
результатами экспериментальных исследований.
В частности, показано, что моксонидин
вызывает значительное снижение АД при
непосредственном введении в вентролатеральные
ядра продолговатого мозга крыс, но не
оказывает антигипертензивного действия
у кошек после пересечения спинного мозга.
У крыс антагонист I1-имидазолиновых
рецепторов эфароксан* при введении в
вентролатеральные ядра тормозит антигипертензивное
действие моксонидина, вводимого внутривенно.
Не исключено, что отчасти антигипертензивное
действие моксонидина и рилменидина связано
также со стимуляцией α2-адренорецепторов
на мембранах нейронов ядер солитарного
тракта. До конца не выяснено значение
агонизма моксонидина и рилменидина в
отношении периферических I1-имидазолиновых
рецепторов мембран эпителиальных клеток
почечных канальцев и хромаффинных клеток
надпочечников (уменьшение реабсорбции
натрия, воды и торможение высвобождения
катехоламинов).
Примечания. «0» - отсутствие существенного
эффекта; «+», «++», «+++» - наличие эффектов
различной степени выраженности; «-», «--»
- противоположные эффекты различной степени
выраженности.
Фармакокинетика
Основные показатели фармакокинетики
стимуляторов центральных α-адрено- и
I1-имидазолиновых рецепторов
У больных ХПН наблюдают увеличение периода
полувыведения клонидина, моксонидина
и метилдопа, что требует уменьшения кратности
их приёма или снижения разовых доз. Уменьшение
почечного клиренса гуанфацина у больных
с различной степенью ХПН не сопровождается
увеличением его концентрации в крови,
так как увеличено внепочечное выведение
препарата, в связи с чем отсутствует необходимость
в коррекции режима его дозирования. Для
внутривенного введения используют водорастворимый
метилдопат гидрохлоридр (этиловый
эфир метилдопа, незначительно отличающийся
от неё по своим фармакокинетическим свойствам
и метаболизму).
Общие противопоказания к назначению
агонистов α2-адренорецепторов:
депрессия, атриовентрикулярная блокада
и гиперчувствительность к препарату.
Активные заболевания печени служат противопоказанием
для применения метилдопа и гуанфацина.
Гуанфацин, кроме того, противопоказан
больным с тяжёлой почечной недостаточностью,
а также во время беременности.
Противопоказания к назначению моксонидина
и рилменидина: выраженная депрессия,
синусовая брадикардия, синдром слабости
синусового узла, АВ-блокада II-III степени,
тяжёлые заболевания печени, тяжёлая почечная
недостаточность. В связи с отсутствием
клинического опыта не рекомендуют назначать
моксонидин и рилменидин женщинам во время
беременности и грудного вскармливания.
Показания к применению и режим
дозирования
Препараты этой группы ранее широко использовали
для лечения артериальной гипертензии.
Следует отметить, что большое количество
побочных эффектов, небольшая продолжительность
действия и наличие синдрома отмены у
клонидина привели к тому, что в настоящее
время этот препарат применяют только
для купирования гипертонических кризов,
а его использование для долгосрочного
лечения больных с артериальной гипертензией
считают нецелесообразным. Предпочтительнее
использование с гипотензивной целью
препаратов, имеющих более продолжительное
действие, таких, как моксонидин и рилменидин,
у которых в многочисленных исследованиях
продемонстрирована гипотензивная эффективность.
Эти препараты вызывают наименьшее число
побочных эффектов при высокой эффективности.
К тому же они благоприятно влияют на обмен
глюкозы и увеличивают липолиз, в связи
с чем их можно считать препаратами первого
ряда для длительного лечения артериальной
гипертензии у пациентов с сахарным диабетом
и ожирением.
Клонидин можно применять при мигрени
(особенно провоцируемой употреблением
шоколада, сыра, цитрусовых), в психиатрической
практике для лечения абстиненции при
отмене опиатов, этанола (алкоголя), никотина,
а также при шизофрении. Иногда клонидин
может быть использован для обезболивания
в послеоперационном периоде и у онкологических
больных. В виде глазных капель клонидин
приме-
няют для снижения внутриглазного давления
при первичной открытоугольной глаукоме.
Наиболее часто используемый режим дозирования
препаратов этой группы представлен в
табл. 12-4.
Таблица 12-4. Режим дозирования агонистов
центральных а2-адренорецепторов
и ^-имидазолиновых рецепторов
Клонидин в виде глазных капель назначают
по 1-2 капли 0,025% раствора 2-4 раза в день.
Гуанфацин назначают однократно на ночь.
При ХПН изменяют режим дозирования метилдопа,
метилдопат гидрохлорида, моксонидина
и рилменидина в сторону уменьшения дозы.
Режим дозирования гуанфацина при ХПН
не изменяют.
Взаимодействие
Взаимодействие с другими ЛС препаратов
этой группы представлено в приложении
3 (см. @).
2. СИМПАТОЛИТИКИ Механизм действия
и основные фармакодинамические эффекты
Общее свойство препаратов этой группы
- способность уменьшать количество медиатора,поступающего
к симпатическим нервным окончаниям, в
результате чего резко ослабляется или
прекращается передача нервного возбуждения.
Резерпин уменьшает выход норадреналина
в синаптическую щель за счёт его ускоренного
высвобождения из гранул депо пресинаптических
нервных окончаний, что способствует его
быстрому разрушению МАО. Гуанетидин обладает
способностью к накоплению в гранулах
симпатических нервных окончаний, высвобождая
оттуда норадреналин, который, достигая
постсинаптических α-адренорецепторов,
вызывает кратковременное (до нескольких
часов) повышение АД
Помимо сосудорасширяющего действия
симпатолитики могут оказывать угнетающее
действие на сердце, снижая сократимость,
проводимость и ЧСС.
Резерпин, применяемый в дозе более 1,5
мг, способен оказывать нейролептическое
действие, благодаря влиянию на нейрохимические
процессы в ЦНС и вызывать депрессию, увеличивать
секрецию пролактина.
Угнетение резерпином адренергической
импульсации приводит к преобладанию
холинергических эффектов, проявлением
чего служит повышение секреторной и двигательной
активности ЖКТ, развитие миоза, снижение
внутриглазного давления. У больных, имеющих
склонность к бронхоспазму, возможно его
развитие.