При лечении тиазидными
и тиазидоподобными диуретиками увеличивается
содержание триглицеридов (на 10–20%) и общего
холестерина (на 5–10%) в крови. Нарушения
липидного состава крови более выражены
при использовании средних или высоких
доз тиазидных диуретиков (более 25 мг гидрохлортиазида
в сутки) [4]. Среди тиазидоподобных диуретиков
выделяются три препарата – индапамид,
ксипамид и метолазон.
Индапамид
и ксипамид по химической структуре
относятся, как и клопамид, к производным
хлорбензамида. Индапамид отличается
от других тиазидных и тиазидоподобных
диуретиков тем, что наряду с диуретическим
эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее
действие на системные и почечные артерии.
Сосудорасширяющее действие индапамида
объясняют тем, что он является слабым
антагонистом кальция. При такой же, как
у других тиазидных и тиазидоподобных
диуретиков, антигипертензивной эффективности
индапамид не оказывает существенного влияния
на липидный состав крови и углеводный
обмен. В отличие от других диуретиков
индапамид, по-видимому, не нарушает чувствительности
периферических тканей к действию инсулина.
9. Клиническая
фармакология лекарственных средств,
влияющих на основные функции
миокарда. Клиническая фармакология
лекарственных средств инотропной
поддержки. Сердечные гликозиды: выбор,
режим дозирования, учет фармакинетических
и фармакодинамических особенностей
при наличии основного и сопутствующих
заболеваний.
Общая фармакодинамика.
Сердечные гликозиды повышают сократимость
миокарда, замедляют предсердно-желудочковую
проводимость, снижают частоту сердечных
сокращений, увеличивают возбудимость
сердечной мышцы. Кроме того, препараты
оказывают сосудосуживающее и прямое
диуретическое действие, не играющее существенной
клинической роли.
Повышение силы
сердечных сокращений (положительный
инотропный эффект) приводит к увеличению
минутного объема сердца, уменьшению его
размеров, давления в полостях и объема
циркулирующей крови, увеличению диуреза
и уменьшению или ликвидации отеков. Этот эффектне
зависит от влияния сердечных гликозидов
на сердечный ритм, высвобождение или
усиление действия катехоламинов. Повышение
силы и скорости сокращений сердца происходит
без увеличения потребности миокарда
в кислороде.
Сердечные гликозиды в равной
степени повышают сократимость миокарда
при сердечной недостаточности и ее отсутствии.
Однако применение сердечных гликозидов
у здоровых людей не сопровождается повышением
минутного объема сердца, так как величина
его определяется не только силой сердечных
сокращений, но и их частотой, величиной
пред- и постнагрузки. Рефлекторные изменения
последних препятствуют заметному повышению
сердечного выброса при усилении сократимости
сердца.
Влияние сердечных
гликозидов на электрофизиологические
свойства сердца
Действие сердечных гликозидов
на сократимость, возбудимость, проводимость
и автоматизм сердечной мышцы объясняется
подавлением Na+-, K+-зависимой АТФазы, приводящим
к накоплению ионов кальция в клетках,
и увеличением активности блуждающего
нерва. Степень угнетения фермента зависит
от дозы сердечных гликозидов и индивидуальной
чувствительности тканей к ним. Повышение
возбудимости и автоматизма может проявляться
желудочковой экстрасистолией и тахиаритмией.
Сердечные гликозиды увеличивают рефрактерный
период в предсердно-желудочковом узле
и пучке, что приводит к нарушению предсердно-желудочковой
проводимости (уменьшение частоты сердечных
сокращений при наджелудочковой тахикардии,
увеличение интервала P-Q при синусовом
ритме, иногда полная поперечная блокада).
Сердечные гликозиды вызывают
сужение артериол и венул, которое объясняется
прямым миотропным действием препаратов
и стимуляцией a-адренорецепторов гладких
мышц. В ряде случаев вазоспастическое
действие сопровождается повышением АД,
что необходимо учитывать при парентеральном
введении сердечных гликозидов, например,
при остром инфаркте миокарда, когда транзиторное
повышение общего периферического сосудистого
сопротивления и АД может оказаться нежелательным.
Этого эффекта можно избежать при медленном
(в течение 15 мин) внутривенном введении
препарата. При сердечной недостаточности
вместо вазоконстрикции сердечные гликозиды
вызывают генерализованную дилатацию
сосудов в результате рефлекторного ослабления
симпатической активности. Сердечные
гликозиды оказывают прямое действие
на канальцевую реабсорбцию натрия, что
также связано с подавлением Na+-, K+-зависимой АТФазы.
Однако в терапевтических дозах этот эффект сердечных
гликозидов проявляется слабо и не имеет
существенного клинического значения.
Лекарственные
средства. Дигитоксин (кардитоксин) из
желудочно-кишечного тракта всасывается
практически полностью (90-100%), поэтому
концентрация его в плазме в 15-20 раз превышает
таковую после приема такой же дозы дигоксина. Дигитоксин —
наиболее длительно действующий препарат
из группы сердечных гликозидов. Он на
97% связывается с белком плазмы, что определяет
длительную циркуляцию его в крови и высокую
способность к кумуляции. Биотрансформация
препарата происходит в основном в печени.
75% введенного дигитоксина выводится с
мочой, 25% — с желчью.
Действие дигитоксина начинается
через 30 мин — 2 ч после внутривенного
введения и через 4-5 ч после приема внутрь.
Максимальный эффект после внутривенного
введения препарата наступает через 4-8
ч, а после приема внутрь — через 7-10 ч.
Терапевтическая концентрация в плазме
составляет 14-26 нг/мл, токсическая — более
34 нг/мл. Период полувыведения препарата
колеблется от 4 до 7 дней и не зависит от
функции почек. При постепенной дигитализации
стабильный уровень концентрации препарата
наступает через 3-4 нед.
Дигоксин (ацедоксин, диголан, оксидигитоксин)
всасывается в основном в тонкой кишке
(6-85%). Только 20-25% дигоксина находится в
плазме в связанном с белком состоянии.
Период полувыведения препарата составляет
36-48 ч. В среднем ежедневно выводится 1/3
принятой дозы. 80% препарата выводится
с мочой в неизмененном виде. Выведение
препарата пропорционально клубочковой
фильтрации.
Действие дигоксина после внутривенного
введения начинается через 15-30 мин, после
приема внутрь — через 2-3 ч. Максимум эффекта
отмечается через 2-5 ч после внутривенного
введения и через 4-6 ч после приема внутрь.
Терапевтическая концентрация дигоксина
в плазме крови 0,8-1,6 нг/мл, токсическая
— более 2-2,4 нг/мл. Новорожденные и дети
лучше переносят большие дозы дигоксина
в пересчете на единицу массы или поверхности
тела, чем взрослые. При расчете разовой
дозы необходимо учитывать не общую массу
тела, а только мышечную массу, так как
препарат мало накапливается в жировой
ткани. Стабильная концентрация дигоксина
при медленной дигитализации достигается
в течение 7 дней.
Целанид (изоланид, ланатозид, цедиланид)
по химической структуре сходен с дигоксином
и обладает аналогичными фармакокинетическими
свойствами (период полувыведения, путь
выведения, степень кумуляции).Целанид несколько
хуже, чем дигоксин, всасывается из кишечника,
а при внутривенном введении действие
его начинается раньше.
Строфантин K хорошо растворим в воде. Применяется
только парентерально. Строфантин K быстро
выводится почками и не накапливается
в организме. Препарат мало влияет на предсердно-желудочковую
проводимость и частоту сердечных сокращений.
Действие строфантина начинается через
2-10 мин, достигая максимума через 30 мин
— 2 ч. Строфантин K назначают по 0,5 мг 1-2
раза в сутки в 10-20 мл 5-20% раствора глюкозы
или физиологического раствора.
Коргликон по характеру действия близок
к строфантину. Эффект его наступает через
5-10 мин, достигая максимума через 30 мин
— 2 ч. Действие препарата несколько более
продолжительное, чем строфантина.Коргликон назначают
по 1 мл 0,06% раствора в 10-20 мл 20% раствора
глюкозы 2 раза в сутки.
Показания к применению. Сердечные
гликозиды применяются при сердечной
недостаточности, обусловленной нарушением
сократимости миокарда (дилатационная
кардиомиопатия, атеросклеротический
кардиосклероз и др.), а также для урежения
сердечного ритма при мерцании предсердий,
пароксизмальной наджелудочковой тахикардии,
для перевода трепетания предсердий в
мерцание предсердий или синусовый ритм.
Препараты малоэффективны или неэффективны,
если сердечная недостаточность протекает
с высоким минутным объемом сердца (гипертиреоз,
анемия) или обусловлена нарушением диастолической
функции желудочков (амилоидоз сердца,
выпотной и констриктивный перикардит).
Спорным остается вопрос о применении
сердечных гликозидов в начальных стадиях
сердечной недостаточности. В последние
годы в таких случаях все шире используют
периферические вазодилататоры. Все же
поддерживающая терапия малыми дозамидигоксина
повышает толерантность к физической
нагрузке у таких больных (особенно при
наличии постоянной формы мерцания предсердий),
хотя и не влияет на прогноз.
Противопоказания. Сердечные
гликозиды противопоказаны при выраженной
брадикардии, предсердно-желудочковой
блокаде различной степени, нестабильной
стенокардии. Их нежелательно применять
при остром инфаркте миокарда.
Применение и подбор адекватных
доз. Существует два вида дигитализации
— быстрая (первоначальное назначение
нагрузочных доз НД и последующий переход
на поддерживающие дозы) и медленная (применение
поддерживающих доз с самого начала). Быструю
дигитализацию следует проводить в стационаре,
контролируя возможные токсические эффекты,
медленную — при амбулаторном лечении.
Поддерживающую дозу (ПД) препаратов
можно рассчитать по формуле:
ПД = НД
. % элиминации.
Следует иметь в виду, что выведение дигоксина
осуществляется в основном почками, поэтому
при почечной недостаточности дозу его
следует снизить по крайней мере вдвое.
Поскольку экскреция дигоксина прямо пропорциональна
уровню клубочковой фильтрации, а следовательно,
клиренсу креатинина (Clкр.), расчет поддерживающей
дозы (мг/сут) можно произвести следующим
образом:
ПД = НД.(14
+ Clкр./5)
Клиренс креатинина не всегда
можно быстро определить, поэтому расчет
дозы обычно проводят по уровню креатинина
(К) в плазме (мг%):
для мужчин
ПД = НД.(11,6 + 20/К),
для женщин
ПД = НД.(12,6 + 16/К).
Существуют различные номограммы
для расчета НД и ПД в зависимости от массы
тела, функции почек, допустимого уровня
риска развития побочных реакций.
Взаимодействие
сердечных гликозидов с другими препаратами.Инотропное действие сердечных
гликозидов усиливают адреномиметики
(изопреналин, норадреналин, адреналин),
а аритмогенное действие устраняют антиаритмические
препараты I (хинидин, прокаинамид) и II (лидокаин, фенитоин)
группы.
Взаимодействие с другими препаратами
приводит к ослаблению основного действия
сердечных гликозидов либо к усилению
их токсического эффекта:
1) уменьшение всасывания
сердечных гликозидов вызывают
антациды (усиление моторики желудочно-кишечного
тракта) и гиполипидемические средства
(холестирамин);
2) повышение всасывания
наблюдается под действием антихолинергических
средств, ослабляющих перистальтику
кишечника (атропин);
3) брадикардия нарастает
при одновременном приеме b-адреноблокаторов, резерпина, хинидина, верапамила;
4) предсердно-желудочковая
проводимость в большей мере
замедляется под действием b-адреноблокаторов, хинидина
и других антиаритмических препаратов
I группы;
5) усиление аритмогенных
свойств возможно при взаимодействии
с диуретиками, b-адреномиметиками, резерпином, клонидином,
антагонистами кальция.
Токсические эффекты. Интоксикация
сердечными гликозидами проявляется изменениями
со стороны желудочно-кишечного тракта
(боли в животе, анорексия, тошнота, рвота),
ЦНС (головная боль, утомляемость, беспокойство,
бессонница, апатия и т.д.), зрительных
функций (выпадение полей зрения, фотофобия,
нарушение цветового восприятия, видение
движущихся точек, светящихся ободков
и т.д.), сердечного ритма и проводимости,
ЭКГ (корытообразная депрессия сегмента
ST). Риск интоксикации сердечными гликозидами
повышается при гипокалиемии.
У 30% больных первым и единственным
проявлением дигиталисной интоксикации
оказываются нарушения ритма и проводимости.
Сердечные гликозиды вызывают практически
любые аритмии, в том числе желудочковую
экстрасистолию, наджелудочковую и желудочковую
тахикардию, мерцание предсердий, фибрилляцию
желудочков. Нередко у больного наблюдается
несколько видов аритмий одновременно.
Проблемы
применения сердечных гликозидов. При некоторых состояниях изменяется
фармакокинетика и фармакодинамика сердечных
гликозидов. Снижение клубочковой фильтрации
вызывает замедление выведения дигоксина:
в результате его концентрация в плазме
превышает терапевтическую. В то же время
наличие почечной недостаточности не
отражается на выведении дигитоксина.
Дозудигоксина при хронической почечной
недостаточности следует снизить. Перитонеальный
диализ и гемодиализ существенно не влияют
на выведение сердечных гликозидов, но
могут снижать уровень калия в организме,
способствуя проявлению аритмогенного
действия сердечных гликозидов.
При гипертиреозе концентрация
сердечных гликозидов в крови снижается
в результате повышенной их биотрансформации.
При гипотиреозе наблюдаются обратные
изменения.
У пожилых людей повышается
чувствительность к сердечным гликозидам.
Увеличению их концентрации в крови способствует
снижение клубочковой фильтрации и уменьшение
мышечной массы (основное депо сердечных
гликозидов). При лечении больных пожилого
возраста сердечные гликозиды следует
применять осторожно в небольшой дозе.
Чувствительность к сердечным гликозидам
повышается также при гипоксии на фоне
заболеваний легких.