Лекарственные формы с антибиотиками. Особенности организации и стадии технологического процесса

ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Фармацевтический факультет

Кафедра фармацевтической технологии

 
 
 
 
 
 
 
 

Курсовая работа

на тему:

Лекарственные формы с антибиотиками. Особенности организации и стадии технологического процесса

 
 
 
 
 
 
 
 

Казань, 2011

 

Содержание

 

Введение

1. Основные  виды сырья, используемые в производстве  антибиотиков

2. Аппаратурно-технологическое  оформление процесса ферментации  антибиотиков

. Стерилизации  воздуха, аппаратов и сред, подготовка аппаратов к загрузке

. Процессы  химической очистки антибиотиков  и их аппаратурно-технологическое  оформление

5. Процессы  сушки в производстве антибиотиков

. Частная  технология антибиотиков

. Лекарственные  формы антибиотиков

. Дозировка, фасовка, упаковка и оформление  готовой продукции

. Биологические  методы контроля производства  антибиотиков

Вывод

Список литературы

 

Введение

 

Термин «антибиотик» был предложен в 1942 г. С.А. Ваксманом для обозначения веществ, образуемых микроорганизмами и обладающих антимикробным действием.

Впоследствии многие исследователи предлагали свои формулировки, вкладывая в них подчас слишком ограниченное содержание либо чрезмерно расширяя это понятие.

Наиболее удачным с теоретической точки зрения и отражающим современное состояние вопроса является определение, предложенное М.М. Шемякиным, А.С. Хохловым и др. (1961): «Антибиотическими веществами (антибиотиками) следует называть все продукты обмена любых организмов, способные избирательно подавлять или убивать микроорганизмы (бактерии, грибы, вирусы и др.)».

Близкую формулировку дают М. Герольд и др. (1966). В последнее время получил признание термин «противоопухолевый антибиотик», хотя он и не укладывается в рамки данного определения. [3]

Практика медицины предъявляет к антибиотическим веществам следующие основные требования:

-отсутствие  или низкий уровень токсичности  препарата и продуктов его  разрушения в организме;

-выраженный  антимикробный эффект при минимальных  концентрациях;

-медленное  развитие устойчивости в процессе применения препарата;

-хорошая  растворимость в воде, стабильность  при обычных условиях хранения;

-оптимальные  условия всасываемости, распределения  и выделения, сохранение антимикробного  действия в различных условиях  среды физиологических жидкостей и тканей организма.

Повышение степени чистоты препаратов, освобождение от сопутствующих неактивных примесей, создание производных, обладающих новыми ценными для практики свойствами (растворимость, длительность действия), изготовление их в виде разнообразных лекарственных форм позволяют значительно расширить область применения антибиотиков и повысить их эффективность.

Антибиотики оказали огромное влияние на развитие современной медицины. Особое значение эти препараты имеют при лечении многих инфекционных заболеваний, которые в «доантибиотическую» эпоху относились к категории неизлечимых или сопровождались высоким уровнем смертности.

К таким заболеваниям относятся некоторые формы туберкулеза, чума, азиатская холера, бруцеллез, брюшной тиф, риккетсиозы, пневмонии, септические процессы.

Антибиотики неизмеримо расширили лечебные возможности в сложнейших областях хирургии. Резкое снижение смертности детей особенно раннего возраста, достигнутое за последние годы, в значительной мере связано с применением антибиотиков.[4]

 

. Основные  виды сырья, используемые в производстве  антибиотиков

 

В промышленности антибиотиков применяется разнообразное сырье- минерального, растительного, животного происхождения, а также синтетические химические продукты.

Сырье, применяемое на стадии ферментации, используется для приготовления питательных сред. Состав сред для разных антибиотиков зависит от физиологических потребностей микроорганизма и свойств антибиотика, однако в них имеется и много общего.

Основой всех сред является вода.

Источники углерода - углеводы (глюкоза, крахмал, сахароза, лактоза) или продукты, богатые углеводами (гидрол, меласса, кукурузная и пшеничная мука), жиры или масла.

Источники азота - соевая мука, кукурузный экстракт, жмыхи масличных культур, а также минеральные соли азота - как нитраты, так и соли аммония.

Из неорганических соединений часто добавляют мел и поваренную соль, а в некоторые среды - соединения фосфора и серы.

Кроме этих видов сырья, общих для всех антибиотиков, в некоторых случаях используются предшественники, а также стимуляторы и ингибиторы побочных процессов.

Используемое сырье, особенно растительного происхождения, неоднородно по своему составу, разные партии иногда сильно отличаются друг от друга. Эти отклонения могут привести к снижению выхода антибиотика.

Показатели, имеющиеся в ГОСТ или ТУ на сырье, недостаточны для определения его продуктивности в отношении образования антибиотика, поэтому основные виды сырья предварительно, до пуска в производство, подвергают проверке в пробных ферментациях. Для этого в цеховой лаборатории изготавливают две партии среды - одну из доброкачественного сырья, употребляемого в производстве, другую - с заменой одного из видов сырья на испытуемый.

При положительных результатах лабораторной проверки, когда уровень активности на среде с новым сырьем не ниже, чем в контроле, проводят несколько пробных ферментации в цехе и лишь после этого направляют новую партию сырья для использования. [5]

Сырье, применяемое на стадиях предварительной обработки культуральной жидкости и нативного раствора, выделения и химической очистки антибиотиков.

Дезэмульгаторы.

В производстве пенициллина, нативный раствор которого содержит большое количество белковых и органических примесей, дающих при обработке бутилацетатом стойкую эмульсию, затрудняющую процесс сепарирования, применяют дезэмульгаторы, которые частично разрушают эмульсию и тем самым способствуют лучшему разделению на сепараторах.

В качестве дезэмульгатора в настоящее время применяется контакт Петрова (нефтяные сульфокислоты), представляющий собой смесь сульфокислот, получаемых при обработке керосинового дистиллята нефти серным ангидридом.

Имеются следующие марки контакта Петрова: керосиновый - КПк-1 и КПк-2 и газойлевый КПг. В соответствии с ГОСТ содержание сульфокислот в контакте Петрова марки КПк-1 составляет не менее 55%, а марки КПк-2 и КПг - не менее 50%.

Хорошим дезэмульгатором при экстракции пенициллина является цетазол, при добавлении которого происходит более полное разрушение эмульсии, чем при использовании контакта Петрова, вследствие ограниченной растворимости цетазола в бутилацетате и хорошей растворимости в воде. Цетазол представляет собой четвертичную соль, получаемую на основе высших спиртов кашалотового жира (густая масса темно-коричневого цвета с запахом пиридина).

Цетазол может использоваться не только в качестве дезэмульгатора, но и в качестве переносчика при получении тетрациклина экстракционным методом.

Органические растворители и экстрагенты.

При экстракционном методе выделения антибиотиков требуется большое количество органических растворителей и экстрагентов.

а) бутилацетат, нормальный технический , применяемый в качестве экстрагента в производстве пенициллина;

б) изооктиловый спирт, применяемый в качестве экстрагента в производстве тетрациклина;

в) бутиловый спирт, применяемый для получения азеотропной смеси при вакуум-упаривании концентрата бензилпенициллина и при переводе тетрациклина основания в хлоргидрат. Для этих целей используется как нормальный первичный бутиловый спирт, получаемый брожением, так и бутиловый спирт заводов синтетического каучука, получаемый путем фракционной разгонки высших спиртов, образующихся в процессе производства синтетического каучука;

г) метиловыйспирт, синтетический и лесохимический, применяемый в качестве растворителя в производстве хлортетрациклина;

д) этиловый спирт технический (гидролизный), являющийся продуктом спиртового брожения сахаров, образующихся при гидролизе древесины, растительных отходов или при сульфитной варке целлюлозы, и этиловый спирт синтетический . [5]

Ионообменные смолы.

В производстве антибиотиков широкое применение имеют ионообменные смолы (иониты). Они применяются для сорбции антибиотиков из нативного раствора, обеззоливания и нейтрализации элюатов, а также для умягчения и обессоливания воды.

Синтетические ионообменные смолы являются высокомолекулярными соединениями, представляющими собой твердые нерастворимые вещества, механически прочные и химически устойчивые, обладающие ионообменными свойствами.

Все смолы делятся на катиониты и аниониты.

Катеониты обладают кислыми свойствами и способны к обмену катионов.

Аниониты обладают основными свойствами и способны к обмену анионов.

В зависимости от химического состава и степени диссоциации иониты делятся на сильнокислотные и слабокислотные катиониты, сильноосновные и слабоосновные аниониты.

Ионообменные смолы используются для выделения и химической очистки стрептомицина, окситетрациклина, неомицина, полимиксина, флоримицина, циклосерина, канамицина.

Сульфоуголь - сульфированный уголь, в котором основной активной группой является SO3H. Применяется для умягчения и обессоливания воды. Получается сульфированием предварительно измельченных природных каменных углей.

Активированный уголь.

Для осветления растворов антибиотиков их обрабатывают углем. Для этой цели используется осветляющий древесный уголь, являющийся продуктом активирования древесного угля-сырца водяным паром при высокой температуре.

Уголь бывает трех марок: марки А (осветляющий, сухой, щелочной), марки Б (осветляющий, влажный, кислый), марки В (осветляющий, влажный, нейтральный или слабощелочной). [5]

Разные химические продукты.

В промышленности антибиотиков применяется большое количество минеральных кислот и щелочей. Такие кислоты, как серная техническая и соляная синтетическая, техническая, применяются для подкисления растворов (доведения до нормы и поддержания на определенном уровне рН растворов), при' десорбции стрептомицина с катионита, при регенерации смол.

Щавелевая кислота и соли щавелевой кислоты (оксалаты) применяются при обработке культуральной жидкости стрептомицина для удаления ионов металлов (кальция, железа, магния), а также для удаления белков и органических оснований.

Для подщелачивания среды, нейтрализации элюатов, регенерации смол применяются растворы щелочей: едкое кали, едкий натр технический (сода каустическая). Применяется как твердый, так и жидкий едкий натр марки «химический».

В качестве антисептиков для обработки емкостей, помещений, для добавления в нативный раствор антибиотиков перед подачей на ионообменные колонны применяется формалин технический , получаемый из синтетического и лесохимического метилового спирта, фенол синтетический, технический, хлорамин , перекись водорода. [5,6]

 

2. Аппаратурно-технологическое  оформление процесса ферментации  антибиотиков

 

Биосинтез антибиотиков включает комплекс взаимосвязанных биохимических, физико-химических и диффузионных процессов, интенсивность протекания которых во многом определяется режимом работы диффузионного аппарата-ферментера и его гидродинамической характеристикой.

Применительно к культуральным жидкостям антибиотиков, где наличие трехфазной системы (жидкость - твердое тело - воздух) и меняющиеся во время биосинтеза физико-химические параметры среды (в первую очередь вязкость) чрезвычайно затрудняют протекание процессов массообмена, конструктивное оформление ферментера приобретает особо важное значение.

Иногда даже незначительное изменение в конструкции аппарата может существенным образом изменить общий характер протекания процесса. Глубинное культивирование микроорганизмов-продуцентов антибиотиков, осуществляемое при интенсивных аэрации и перемешивании среды, проводится в настоящее время в специальных аппаратах-ферментерах, представляющих собой закрытые цилиндрические сосуды со сферическим днищем, снабженные мешалкой, барботером для подачи воздуха, отбойниками, рубашкой или змеевиками для нагрева и охлаждения среды, а также запорной арматурой и контрольно-измерительными приборами. Достаточно обоснованные зависимости с широким диапазоном действия, связывающие протекание процесса биосинтеза с гидродинамическими факторами, определяющими эффективность работы ферментера как диффузионного аппарата, практически отсутствуют.

Этот факт является одной из основных причин, обусловливающих подбор режима биосинтеза в большинстве случаев чисто эмпирическим путем, в связи с чем его безусловно нельзя назвать оптимальным. [7]

 

3. Стерилизации  воздуха, аппаратов и сред, подготовка  аппаратов к загрузке

 

Глубинное выращивание микроорганизмов, помимо собственно процесса биосинтеза, включает ряд вспомогательных технологических операций - получение сжатого стерильного воздуха, приготовление и стерилизация питательных сред, подготовка оборудования.

Эти операции во многом определяют качественные и количественные показатели процесса биосинтеза, поэтому к их аппаратурно-технологическому оформлению, технологическим параметрам и режиму работы оборудования предъявляются повышенные требования.