Лекарственные формы с антибиотиками. Особенности организации и стадии технологического процесса

Стрептомицин - сильно полярное соединение и его основание и соли неоргавических кислот хорошо растворимы в воде. Соли же органических кислот стрептомицина нерастворимы почти во всех органических растворителях.

Для выделения стрептомицина из культуральной жидкости в чистом виде используются методы адсорбции на активированном угле и метод ионообменной хроматографии.

В основу первого метода положена адсорбция стрептомицина на активированном угле при нейтральном или слабощелочном рН среды.

При рН 2-4 стрептомицин остаётся в растворе, в то время как примеси адсорбируются на сорбент. После удаления примесей на активированный уголь адсорбируют из подщелоченной среды антибиотик, его десорбцию осуществляют этанолом, подкисленным кислотой хлороводородной. Далее в раствор добавляется диэтиловый эфир - стрептомицин выпадает в осадок.

Стабильность стрептомицина имеет значение для производства и хранения антибиотика. Она зависит от чистоты препарата, влажности, температуры, рН растворителя.

Химически чистый стрептомицин устойчив в сухом состоянии и в виде растворов. Соли стрептомицина при хранении при комнатной температуре инактивируются лишь в незначительной степени на протяжении нескольких лет. Максимальная стабильность растворов стрептомицина сульфата и гидрохлорида находится при рН от 3,0 до 7,0 при температуре от 7 до 25 °С.

Грамицидин С. Продуцент Bacillus brevis способен синтезировать полипептидные актибиотики, к числу которых относят грамицидины А, В, СD, D, C. Последний иногда обозначают как грамицидин S (советский грамицидин). Все они отличаются как по аминокислотному составу, так и по пространственной структуре молекулы.

Для производства грамицидина. С (S) предложены среды на основе мясного и дрожжевого гидролизатов, содержащие сбалансированный набор минеральных и органических солей.

В процессе культивирования необходимо подобрать сбалансированное сочетание интенсивности аэрации среды (от 0,38 до 4,38 г О2(л/ч)) и концентрации входящих в неё веществ. Температура культивирования - 40°С. Развитие продуцента и синтез антибиотика может идти и при температуре 28 °С, но в этом случае максимальный биосинтез антибиотика наблюдается в первые 24 ч, в то время, как при температуре 40 С - между 24 и 48 ч.

При выделение грамицидина С культуральную жидкость подкисляют кислотой хлороводородной до рН 4,5-5,0. В осадок выпадает дихлоргидрат грамицидина С вместе с бактериальными клетками продуцента. Из осадка антибиотик экстрагируют этанолом. Концентрат, содержащий 4 % грамицидина, используется в медицинской практике.

Неомицины. В 1949г. З. Ваксмак и Х. Лешевалье из культуры Streptomyces fradiae выделили неомицин. В дальнейшем было установлено, что это комплекс, состоящий из семи антибиотиков аминогликозидного строения.

На синтетической среде актиномицет развивается лучше, чем на среде с соевой мукой, но биосинтез неомицина на синтетической среде почти в 8 раз ниже, чем на натуральной среде неопределённого состава. Некоторые вещества способствуют повышению выхода неомицина на 50%. К ним относятся ауксин, ?-нафтилуксусная кислота.

Наиболее эффективная доза ауксинов - семь частей на миллион, внесённая в среду перед стерилизацией. Стимулирующий эффект ауксинов проявляется при продолжительности процесса 138-162 ч, в ранние сроки развития культуры эффект отсутствует.

В процессе образования антибиотика существенную роль играет цинк. Степень аэрации культуры должна быть несколько ниже, чем при выработке стрептомицина.

Неомицины - основания, хорошо растворимые в воде и нерастворимые в органических растворителях, наибольшая их антибиотическая активность проявляется в щелочной среде.

Неомициновый комплекс не теряет антимикробных свойств при длительном хранении (до 2-х лет) как в виде растворов, так и в твёрдом состоянии. [8]

 

. Лекарственные  формы антибиотиков

 

Одним из завершающих этапов производства антибиотиков является получение готовых для применения лекарственных форм.

Выделенные и очищенные антибиотики представляют собой полупродукты для получения лекарственных форм и подвергаются дополнительной обработке, характер и сложность которой обусловливаются степенью соответствия физико- химических и фармакологических свойств антибиотика требованиям данного метода введения.

Каждый способ введения препарата в организм больного предъявляет к лекарственным формам ряд общих требований, что определяет общность технологических приемов их получения.

В свою очередь особенности свойств отдельного антибиотика требуют внесения в технологический процесс получения лекарственной формы определенных коррективов. [2]

Существует несколько лекарственных форм антибиотиков: таблетки, сироп, растворы, суппозитории, капли, аэрозоли, мази и линименты. Каждая лекарственная форма имеет достоинства и недостатки.

Таблетки

Достоинства:

. Безболезненно

. Не требуется  усилий (технически не сложно)

Недостатки:

. Зависимость  от моторики желудочно-кишечного  тракта

. Проблема  точности дозировки

Сиропы

Достоинства:

. Удобны  в применении в детской практике

Недостатки:

. Зависимость  от моторики желудочно-кишечного тракта

. Проблема  точности дозировки

Растворы инъекционные

Достоинства:

. Можно  создать депо аппарата (под кожу)

. 100% биодоступность (вводится внутривенно)

. Быстрое  создание максимальной концентрации  в крови.

Недостатки:

. Болезненно

. Техническая сложность

Суппозитории и капли

Недостатки:

.Применяются  для местного лечения

Достоинства:

.Можно избежать  системного воздействия на организм

Аэрозоли

Достоинства

.Быстрое  всасывание

.Местное  воздействие

Недостатки:

.Не все  антибиотики можно превратить в аэрозоль

Мази, линименты

Достоинства:

. Можно  избежать системного воздействия  на организм

Недостатки:

.Применяются  для местного лечения[10]

Лекарственные формы антибиотиков для приема внутрь

Для приема внутрь антибиотики выпускаются в виде таблеток, капсул, гранул или порошков для приготовления суспензий, сиропов, а также в виде готовых водных суспензий.

Большинство антибиотиков выпускается в виде таблеток и капсул. Для покрытия таблеток сахарной оболочкой применяется дражирование или двойное прессование на специальных таблеточных машинах.

Последний способ обычно используется, когда свойства антибиотика исключают возможность дражирования. Таблетки и капсулы равноценны, так как сахарная оболочка и желатиновая капсула, маскируя неприятный вкус и устраняя раздражающее действие антибиотика.

С точки зрения терапевтической эффективности таблетки слизистую оболочку рта, не защищают его от действия желудочного сока.

В том случае, когда антибиотик разрушается желудочным соком, таблетки или гранулы, фасуемые в капсулы, покрывают кислотоустойчивыми пленками.

Для этой цели используются аиетилфталил целлюлоз а фталилдекстран и другие вещества, трудно растворимые в кислоте и легко растворяющиеся в щелочном содержимом кишечника.[8]

Капсулированию или таблетированию могут подвергаться порошки антибиотика, обладающие определенной степенью сыпучести, или гранулы в зависимости от конструкции фасующего оборудования.

В процессе таблетирования, а иногда и капсулирования применяют наполнители разбавители, обеспечивающие нормальную распадаемость дистиллированной воде, их прочность, стабильность в процессе хранения и хороший товарный вид.

В качестве наполнителей и разбавителе используются вещества, а именно- свекловичный сахар, лактоза, крахмал, тальк, стеари новая кислота, стеарат кальция и некоторые другие.

В каждом отдельном случае экспериментально (в соответствии со свойствами антибиотика) подбирается соотношение наполнителей и разбавителей, используемых в процессе таблетирования и получения смеси порошков для капсулирования или получения суспензий.

В том случае, если антибиотик инактивируется в процессе увлажнения и сушки, можно использовать сухую грануляцию (брикетирование). Для этого на специальных машинах получают брикеты, которые в грануляторе измельчают до нужного размера гранул.

Наиболее современным способом грануляции, нашедшим применение в производстве различных химических продуктов, является грануляция в псевдоожиженном слое, позволяющая в 10-15 раз уменьшить длительность процесса.

Для этой цели используются аппараты специальной конструкции, в которых осуществляется одновременно увлажнение гранулируемой массы при помощи форсунки и сушка гранулята в токе воздуха или инертного газа.

Перед таблетированием устанавливают вес таблетки, который проверяют периодически в процессе таблетирования всей серии.

Полученные таким образом таблетки могут быть использованы как готовая лекарственная форма, и в таком виде их передают на фасовку, подвергают дражированию или покрытию защитными пленками.

Для заполнения капсул используют порошок или гранулы. Наполненные капсулы закрывают, заклеивают и затем передают на фасовку.

Если лекарственная форма должна представлять собой готовую водную суспензию или порошок для приготовления суспензии, очень важным фактором является степень измельчения исходных компонентов.

Основная масса частиц в этом случае не должна превышать 30 мк {степень измельчения определяется микроскопированием). В состав такого рода лекарственных форм, кроме антибиотика, обычно входят вкусовые вещества, в качестве которых применяются сахар или сорбит, иногда консерванты, поверхностно- активные вещества, стабилизаторы и другие компоненты.

Для придания лекарственной форме приятного запаха используют небольшие количества фруктовых эссенций, ванилина или какао. [8]

Инъекционные препараты антибиотиков

Основными требованиями, предъявляемыми к инъекционным препаратам, вводимым непосредственно в кровь, являются отсутствие токсического действия, прозрачность растворов и максимально длительное действие в организме, так как необходимость частых инъекций в значительной степени травмирует больного.

Препараты, вводимые в вену, не должны вызывать раздражения стенок вен и образования тромбофлебитов, а препараты, предназначаемые для внутримышечных инъекций, не должны вызывать болезненности в месте инъекции и оказывать местно- раздражающего действия на ткани. Обязательным требованием, предъявляемым ко всем инъекционным препаратам, является стерильность и стабильность в процессе хранения.

В отличие от других инъекционных лекарственных средств, которые обычно в большинстве случаев выпускаются в виде растворов в ампулах, антибиотики в большинстве случаев выпускают в виде стерильных порошков во флаконах или ампулах, предназначаемых для приготовления раствора или суспензии непосредственно перед употреблением путем введения во флакон соответствующего растворителя.

Специфика выпуска инъекционных препаратов антибиотиков в виде сухих порошков обусловлена тем, что в таком виде антибиотики более стабильны при хранении.

Антибиотики в большинстве случаев не выдерживают термической стерилизации, гарантирующей полную стерильность сухого порошка (160°), в связи с чем для обеспечения стерильности пользуются одним из описанных ниже способов.

.Концентрированные  водные растворы антибиотиков  фильтруют через бактериальные  фильтры (асбестовые, керамические или бумажные). Полученные таким образом стерильные растворы разливают в асептических условиях во флаконы или ампулы и подвергают сублимационной сушке или передают на распылительную сушилку и в виде стерильного порошка фасуют во флаконы в асептических условиях на соответствующих автоматах.

2.После  того как препарат расфасован  во флаконы и уложен в коробки, его подвергают лучевой стерилизации.

3.Этот путь, связанный с действием на препарат  лучевой энергии (в 2 500 ООО рад),не  всегда использован в производстве антибиотиков, так как при воздействии гамма-лучей некоторые антибиотики изменяются. Использование лучевой стерилизации требует применения специального стекла, поскольку при воздействии гамма-лучейобычное стекло темнеет, приобретает темно-дымчатую окраску.

4.Для обеспечения  стерильности антибиотики получают  в стерильных условиях. В этом  случае все растворы, используемые  для выделения того или другого  препарата, подвергают фильтрации  через бактериальные фильтры  или свечи, и весь процесс получения препарата осуществляют в стерильной аппаратуре в помещении, снабжаемом стерильным воздухом, простерилизованном антисептиками и облученном бактерицидными лампами. [8]

В большинстве случаев инъекционные препараты представляют собой не индивидуальные вещества, а смеси из антибиотика и веществ, добавляемых для стабилизации препарата или раствора, создания оптимального значения рН, устранения болезненности и местнораздражающего действия, повышения эффективности и снижения токсичности.

Такие вещества добавляются или при изготовлении растворов, предназначаемых для сублимационной либо распылительной сушки, или путем смешения в асептических условиях с основным веществом после сушки.

Таким образом, технология получения инъекционных препаратов может быть различной в зависимости от свойств той формы антибиотика, в виде которой он предназначается для парентерального введения.

Следует отметить, что препараты большинства антибиотиков, предназначаемые для внутривенного введения, отличаются от препаратов для внутримышечного введения.

Так, препараты для внутримышечного введения очень часто содержат анестетики (например, новокаин), а также вещества, снижающие раздражающее действие на ткани (соли магния). Добавлять такие вещества в препараты для внутривенного введения нет необходимости. [8]