Лекарственные формы с антибиотиками. Особенности организации и стадии технологического процесса

Выращивание микроорганизмов-продуцентов антибиотиков, протекающее в аэробных условиях, требует подачи больших количеств стерильного воздуха для аэрации.

Атмосферный воздух содержит в себе в большей или меньшей степени различные частицы органического и неорганического происхождения, пары влаги, микроорганизмы и т. д.

Использование компрессоров для сжатия воздуха приводит к добавлению механических включений, образующихся в результате истирания трущихся деталей при работе машины, а в случае применения поршневых компрессоров - также еще и смазочных масел.

Установка для очистки и стерилизации воздуха, подаваемого на аэрацию, должна удовлетворять ряду общих требований. Она должна быть простой по конструкции и экономичной в эксплуатации, полностью обеспечивать очистку воздуха от микроорганизмов выдерживать стерилизацию паром или химическими антисептиками.

Очистка и стерилизация воздуха могут быть осуществлены с помощью таких, например, методов, как нагревание до высоких температур, облучение ультрафиолетовыми лучами, электростатическое осаждение, пропускание через раствор антисептиков фильтрация через различные фильтрующие материалы.

За исключением фильтрации все эти методы в основном используются в лабораторных условиях, в первую очередь в связи с отсутствием при их применении достаточно полной гарантии обеспечения стерильности.

В настоящее время в отечественной промышленности антибиотиков наиболее широко применяется технологическая схема получения, очистки и стерилизации сжатого воздуха, включающая следующие стадии:

1)предварительную (грубую) очистку воздуха от механических  примесей;

2)сжатие  воздуха;

3)охлаждение  воздуха и отделение сконденсировавшихся паров влаги, а также масла (в случае применения поршневых компрессоров);

4)стерилизацию  воздуха. [1,7]

 

4. Процессы  химической очистки антибиотиков  и их аппаратурно-технологическое  оформление

 

Выделение антибиотика и его химическая очистка являются следующими после стадий ферментации и фильтрации культуралъной жидкости основными этапами производства, охватывающими значительную его часть - от обработки нативного раствора (а иногда нефильтрованной культуральной жидкости или содержащего антибиотик мицелия) до сушки очищенного препарата.

 

Рис 1. Общая схема выделения и очистки антибиотиков [В.Я. Воробьева, 1977]

 

На промышленных предприятиях эта часть производства, включающая несколько технологических стадий, организационно оформлена обычно в виде отдельного участка или цеха, оснащенного разнообразным, зачастую весьма сложным оборудованием.

В процессе химической очистки осуществляется извлечение антибиотика из нативного раствора или, реже, из мицелия, концентрирование антибиотика и удаление сопутствующих ему примесей с целью получения чистого препарата.

Таким образом, если количество производимого продукта определяется главным образом на стадии ферментации, а его товарная форма - на стадии фасовки и получения лекарственных средств, то качество антибиотика, его чистота в решающей степени зависят от химической очистки.

Получение препарата высокой степени чистоты представляет собой весьма сложный и трудоемкий процесс, прежде всего, из-за многочисленности примесей, присутствующих наряду с антибиотиком в поступающем на химическую очистку нативном растворе.

Этими примесями являются как компоненты питательной среды, не полностью потребленные микроорганизмом-продуцентом, так и продукты его жизнедеятельности, а также вещества, образовавшиеся при стерилизации среды, тепловой коагуляции и т. д.

По химической природе примеси чрезвычайно разнообразны: неорганические соли и углеводы, жиры, различные белки и другие органические соединения, продукты их распада, окисления, ферментных превращений.

Однако наибольшие трудности при очистке связаны с наличием среди примесей веществ, близких к антибиотику по физико-химическим свойствам, а иногда имеющих такой же химический состав и даже идентичную структуру молекулы и отличающихся от него лишь пространственным расположением отдельных атомов или функциональных групп (стереоизомеры, например эпимеры тетрациклина). [5]

Антибиотики, представляющие собой сложные органические соединения, зачастую отличаются неустойчивостью в растворах, высокой чувствительностью к внешним условиям.

Во многих случаях даже небольшое повышение температуры, изменение рН и т. д. приводят к инактивации, т. е. к химическим изменениям, превращающим антибиотик в биологически неактивное вещество.

Поэтому для химической очистки антибиотиков, как правило, недопустимо применение резких температурных воздействий, жестких химических реагентов (концентрированных кислот, щелочей, окислителей). Во избежание значительных потерь продукта технологические процессы химической очистки должны проводиться в условиях, максимально обеспечивающих стабильность антибиотика; если же неблагоприятные для антибиотика процессы неизбежны, они должны для уменьшения инактивации осуществляться как можно быстрее, при пониженных температурах, строгом регулировании рН раствора.

Характерным для химической очистки является также применение агрессивных, коррозирующих металлы реагентов (в частности, разбавленной серной и соляной кислот) при необходимости вместе с тем обеспечить максимальную чистоту продукта.

В связи с этим технологическая аппаратура и трубопроводы участков химической очистки, как правило, изготовляются из коррозионноустойчивых, легко отмываемых от загрязнений материалов (нержавеющей стали, стекла, эмалированного чугуна, пластмасс).

Важной особенностью химической очистки, как и других стадий технологического процесса получения антибиотиков, являются чрезвычайно высокие требования к санитарным условиям производства.

Соблюдение высокой степени чистоты помещений и оборудования, систематическая промывка и дезинфекция представляют собой необходимую предпосылку получения продукта высокого качества.

В случае же выпуска инъекционных препаратов завершающие этапы химической очистки (получение солей, кристаллизация) должны проводиться в строго асептических, условиях, обеспечиваемых комплексом специальных мероприятий.

Естественно, что сложность, тонкость, разнообразие процессов и оборудования химической очистки требуют высококвалифицированного обслуживания, точного соблюдения технологических параметров, хорошо поставленного контроля, безупречного санитарного состояния предприятий.[6]

Дальнейшее развитие технологии химической очистки. Характерный для современной антибиотической промышленности рост номенклатуры выпускаемых препаратов и значительные колебания в объемах производства требуют от промышленных предприятий максимальной мобильности, возможности быстрого и не вызывающего больших затрат перехода от выпуска одного антибиотика к другому.

Если приготовление питательных сред и ферментация удовлетворяют этому требованию, то, как видно из изложенного, специфичность современного аппаратурно-технологического оформления химической очистки разных групп антибиотиков затрудняет маневренность производства.

Это обстоятельство усугубляется различиями в аппаратурно-технологическом оформлении однотипных производств на разных предприятиях, что зачастую вызвано случайными причинами, отсутствием данных об оптимальных условиях и оборудовании процессов и т. п.

Поэтому одним из важнейших направлений дальнейшего развития технологии антибиотиков является рациональная универсализация методов выделения и химической очистки и создание на этой основе унифицированных оптимальных аппаратурно-технологических схем установок различной производительности.

Разумеется, такие схемы должны базироваться на использовании наиболее эффективных реагентов и материалов, обеспечивающих получение препаратов высокого качества при сравнительно небольшом числе технологических стадий, а основу аппаратурных схем должны составлять высокопроизводительные механизированные установки непрерывного действия, оснащенные новейшими системами автоматического контроля и регулирования процессов.[6]

 

5. Процессы  сушки в производстве антибиотиков

 

Антибиотики в большей или меньшей степени термолабильны, в связи с чем методы сушки, связанные с длительным воздействием высоких температур, не пригодны для обезвоживания препаратов антибиотиков, так как в этом случае происходит резкое ухудшение качества (потеря биологической активности изменение цвета и т.д.)

Исходя из этого, первым методом является метод сублимации льда в вакууме из предварительно замороженных растворов(лиофильная сушка). Данный метод широко применяется в пищевой и химико-фармацевтической промышленностях.

Также применяется метод сушки растворов антибиотиков с применением сушилки с центробежным распылением.

Для обезвоживания термолабильных препаратов имеется конструкция двухступенчатой сушилки, совмещающей в себе две технологические стадии - выпаривание растворов и последующую сушку. Концентрирование растворов в потоке нагретого воздуха дает несомненные преимущества перед методом выпаривания в вакууме.

Значительно более эффективным методом сушки для зернистых и пастообразных материалов является сушка во взвешенном слое. По режиму работы сушильные установки подобного типа можно разделить на три группы: установки непрерывного, периодического и полунепрерывного действия.

Наиболее широкое распространение в промышленности получили непрерывно действующие сушильные установки. Перспективным направлением является сушка с импульсной подачей воздуха.

Это - сушилки периодического действия, работающие с пульсирующей подачей сушильного агента в слой материала. В указанном случае материал, помещенный в камеру, куда периодически вводится сушильный агент, приводится в состояние кратковременного интенсивного псевдоожижения. В результате проведения многократных импульсов обеспечивается однородность высушенного препарата при достаточной интенсивности протекания процесса. [5]

 

6. Частная  технология антибиотиков

 

Пенициллины и цефалоспорины - большая группа лекарственных препаратов, имеющих определенное сродство химического строения, механизмов действия, фармакологических, клинических эффектов.

Эти препараты называют ? - лактамными антибиотиками, что обусловлено наличием в их структуре общего для всей группы чётырехчленного лактамного кольца.

Все пенициллины имеют одинаковое строение основной группы, которая представлена тиазолидиновым кольцом, соединенным ? - лактамным кольцом, и имеющим аминогруппу - 6-аминопеницилановая кислота(6-АПК).

 

R=H - 6-аминопенициллановая  кислота

 

Различные пенициллины отличаются строением радикала молекулы боковой цепи, активностью и спектром действия. Важные, с точки зрения клинического использования, представители пенициллинов можно разделить на несколько групп:

лекарственный антибиотик ферментация производство

- обладающие  наивысшей активностью в отношении  грамположительных микроорганизмов  и слабой в отношении грамотрицательных  видов, а также гидролизуемые ? - лактамазам (бензилпенициллин );

относительно резистентные к действию ? -лактамаз стафилококков, но с более низкой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов и не действующие на грамотрицательные (нафициллин, метациллин);

относительно высокоактивные против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, но разрушаемых ? - лактамазами (карбенициллин, тикарциллин);

препараты с относительной кислотоустойчивостью и пригодные для .перорального применения (феноксиметилпенициллин, ампициллин, клоксациллин).

Структурное единство ядра 6-АПК существенно для проявления биологической активности молекул. При ферментативном расщеплении ? - лактамного кольца бактериальными ? - лактамазами (пенициллиназами) с образованием неактивной пенициллановой кислоты антибиотик лишается своих антимикробных свойств.

Задачей получения новых пенициллинов является разработка препаратов, устойчивых к ? - лактамазам, или со сниженной способностью к индукции синтеза ? - лактамаз.

Для предотвращения возникновения резистентных форм бактерий к ? - лактамным антибиотикам получены липосомальыые формы этих антибиотиков (защита антибиотика происходит в результате включения ? - лактама в положительно заряженные липосомы).

Комплекс антибиотик - липосома обладает рядом преимуществ:

снижается токсичность препарата за счет направленного транспорта;

повышается проникновение антибиотиков через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий;

антибиотик, включенный в липосомы, защищен от действия ? - лактамаз;

повышается химическая стабильность антибиотика. [8]

Для промышленного производства антибиотика используют культуру Penicillium chrysogenum и среду, содержащую кукурузный экстракт, гидрол, лактозу и минеральные соли.

Вместо кукурузного экстракта может быть применена арахисовая мука, жмыхи, мука из хлопковых семян и другие, источники; возможность широкого использования продуктов растительного происхождения обусловлена тем, что у P. chrysogenum имеются сильные протеолитические ферменты.

В качестве углеводов часто используют сахарозу или смесь лактозы с глюкозой в соотношении 1:1. Глюкоза может снижать биосинтез антибиотика; на средах, содержащих лактозу или сахарозу (в условиях депрессии), биосинтез антибиотика идёт активнее.

Важную роль в процессе биосинтеза пенициллина играет сера, которая содержится в структуре антибиотика. В качестве источников серы используются натрия сульфат и натрия тиосульфат. Избыток ионов меди не влияет на рост гриба, но подавляет биосинтез пенициллина.

Эффект торможения биосинтеза снимается добавлением в среду ионов железа. Р. chrysogenum в качестве источника фосфора может использовать не только фосфаты, но и фитаты (соли инозитфосфорных кислот): этот продуцент содержит фермент, разрушающий фитин с освобождением неорганического фосфора.