Автор работы: Пользователь скрыл имя, 31 Марта 2014 в 21:11, лекция
Действие лекарственных средств на организм обозначают термином «фармакодинамика». Это понятие включает фармакологические эффекты, механизмы действия, локализацию действия, виды действия.
Влияние организма на лекарственные вещества относят к понятию «фармакокинетика», которое включает всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ из организма.
Липофильные неполярные вещества легко всасываются в желудочно-кишечном тракте путём пассивной диффузии.
При большинстве путей введения лекарственные вещества, прежде чем они попадут в кровь, проходят процесс всасывания (абсорбции).
Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (помимо пищеварительного тракта) пути введения лекарственных веществ.
Энтеральные пути введения – введение веществ под язык, внутрь, ректально. При этих путях введения вещества всасываются в основном путём пассивной диффузии, через клеточную мембрану. Поэтому хорошо всасываются липофильные неполярные вещества и плохо – гидрофильные полярные соединения.
При введении веществ под язык (сублингвально) всасывание происходит быстро, и вещества попадают в кровь, минуя печень. Однако всасывающая поверхность невелика, и таким путём можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малых дозах. Например, сублингвально применяют таблетки нитроглицерина, содержащие 0,0005 г нитроглицерина; действие наступает через 1–2 мин.
При назначении веществ внутрь (per os) лекарственные средства (таблетки, драже, микстуры и др.) проглатывают; всасывание веществ происходит в основном в тонком кишечнике (возможно частичное всасывание веществ в желудке).
Некоторые лекарственные вещества нецелесообразно назначать внутрь, так как они разрушаются в желудочно-кишечном тракте хлористоводородной кислотой желудочного сока, пищеварительными ферментами.
Из тонкого кишечника вещества через систему воротной вены попадают в печень и только затем – в общий кровоток.
В печени многие вещества подвергаются превращениям (биотрансформация). Частично вещество может выделяться в кишечник с желчью. В связи с этим в кровь может попасть лишь часть вводимого вещества; остальная часть подвергается элиминации при первом прохождении (пассаже) через печень (термин «элиминация» объединяет биотрансформацию и экскрецию).
Кроме того, лекарственные вещества могут не полностью всасываться в кишечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника, частично выводиться из кишечника. Все это в сочетании с первым прохождением веществ через печень обозначают термином «пресистемная элиминация».
Количество неизменённого вещества, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству обозначают термином «биодоступность». Значения биодоступности, которые приводят в руководствах, справочниках, обычно соответствуют биодоступности веществ при их назначении внутрь. Например, биодоступность пропранолола – 30 %. Это означает, что при введении внутрь в дозе 0,01 (10 мг) только 0,003 (3 мг) неизменённого пропранолола попадает в кровь.
Для определения
биодоступности лекарственное вещество
вводят в вену (при внутривенном введении
биодоступность вещества – 100 %). Через
определённые интервалы времени определяют
концентрации вещества в плазме крови
и строят кривую изменения концентрации
вещества во времени. Затем ту же дозу
вещества назначают внутрь, определяют
концентрации вещества в крови и также
строят кривую изменения концентрации
вещества во времени (рис. 2).
Рис. 2. Биодоступность лекарственного вещества.
Биодоступность (F – Fraction) определяется как отношение площадей под кривыми «концентрация – время» (AUC) при введении вещества внутрь и внутривенно.
Измеряют площади под кривыми – AUC (Area Under the Curve). Биодоступность – F (Fraction) – определяют как отношение AUC при назначении внутрь к AUC при внутривенном введении и обозначают в процентах:
При одинаковой биодоступности двух веществ скорость их поступления в общий кровоток может быть различной. Соответственно различными будут:
1) время достижения пиковой концентрации;
2) максимальная концентрация в плазме крови;
3) величина фармакологического эффекта.
Поэтому вводят понятие «биоэквивалентность». Биоэквивалентность двух веществ означает сходные биодоступность, пик действия, характер и величину фармакологического эффекта.
Некоторые лекарственные средства вводят ректально (в прямую кишку) в виде ректальных суппозиториев (свечей) или лекарственных клизм (около 50 мл). При этом 50 % вещества после всасывания попадает в кровь, минуя печень. Ректально лекарственные вещества применяют также с расчётом на местное действие.
Парентеральные пути введения – введение веществ, минуя пищеварительный тракт. Наиболее употребительные парентеральные пути введения – под кожу, в мышцы, вену.
При подкожном введении (в подкожную жировую клетчатку) вещества могут всасываться путём пассивной диффузии и фильтрации (через межклеточные промежутки в эндотелии венул). Таким образом, под кожу можно вводить и липофильные неполярные и гидрофильные полярные соединения.
Обычно под кожу вводят водные растворы лекарственных веществ. Иногда – масляные растворы или взвеси. Однако по сравнению с введением в мышцы масляные растворы и взвеси медленнее всасываются и могут образовывать инфильтраты.
Под кожу нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества.
При внутримышечном введении (чаще всего в мышцы ягодицы) вещества всасываются так же, как и при подкожном введении, но более быстро, так как васкуляризация скелетных мышц более выражена по сравнению с подкожной клетчаткой.
В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества. В то же время в мышцы вводят масляные растворы и взвеси (суспензии). При введении взвеси в мышце создается депо препарата, из которого лекарственное вещество может медленно и длительно всасываться в кровь.
При внутривенном введении лекарственное вещество сразу попадает в кровь; действие вещества развивается очень быстро – обычно в течение 1–2 мин. Чтобы не создавать в крови слишком высокой концентрации вещества, большинство лекарственных веществ перед внутривенным введением разводят в 10–20 мл изотонического (0,9 %) раствора натрия хлорида или изотонического (5 %) раствора глюкозы и вводят медленно, в течение нескольких минут. Нередко лекарственные вещества в 250–500 мл изотонического раствора вводят в вену капельно, иногда в течение многих часов.
В вену нельзя вводить масляные растворы и взвеси (суспензии) в связи с опасностью закупорки сосудов (эмболии)! В то же время в вену иногда вводят небольшое количество гипертонических растворов (например, 10–20 мл 40 % раствора глюкозы), которое быстро разводится кровью.
При невозможности внутривенного введения (у детей или пожилых пациентов) лекарства иногда вводят в губчатое вещество грудины – внутригрудинно (интрастернально).
В экспериментах на животных один из самых употребительных путей введения – внутрибрюшиниый (через брюшную стенку в полость брюшины). Действие веществ развивается быстро, так как большинство лекарств хорошо всасывается через листки брюшины. Иногда этот путь введения используют и в клинике (например, введение антибиотиков при операциях на органах брюшной полости).
Внутриартериально вводят лекарственные вещества, если хотят создать высокую концентрацию веществ в той области, которая кровоснабжается даннй артерией (так вводят иногда противоопухолевые средства).
Ингаляционное введение – введение лекарственных препаратов путём вдыхания (inhalatio – вдыхание). Так вводят газообразные вещества, пары летучих жидкостей (при ингаляционном наркозе), аэрозоли.
При ингаляционном введении лекарственные вещества действуют на эпителий дыхательных путей. Многие вещества легко всасываются через эпителий в кровь. Поэтому вещества применяют ингаляционно для:
Для воздействия на центральную нервную систему вещества, которые плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, могут вводить под оболочки мозга – субарахноидально, субдурально.
При необходимости длительного действия высоколипофильных лекарственных веществ, которые легко проникают через неповреждённую кожу, используют трансдермальное введение. Применяют трансдермальные терапевтические системы (ТТС), которые изготавливают обычно в виде пластырей и наклеивают на здоровые участки кожи. Лекарственное вещество равномерно выделяется из пластыря и всасывается через кожу в течение длительного времени. Например, при длительных морских поездках для предупреждения морской болезни рекомендуют ТТС со скополамином (длительность действия – 72 ч).
Некоторые лекарственные препараты применяют интраназально в виде капель или спрея для введения в полость носа в расчёте на местное или резорбтивное действие. Так, в расчёте на местное действие применяют растворы нафазолина при ринитах. В расчёте на резорбтивное действие интраназально применяют раствор десмопрессина (аналог антидиуретического гормона) при несахарном диабете.
При попадании в общий кровоток липофильные неполярные вещества распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные вещества – неравномерно. Препятствиями для распределения гидрофильных полярных веществ являются, в частности, гистогематические барьеры, то есть барьеры, отделяющие некоторые ткани от крови. К таким барьерам относятся гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.
Гематоэнцефалический барьер образован слоем эндотелиальных клеток капилляров мозга (в этом слое клеток отсутствуют межклеточные промежутки). Гематоэнцефалический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани мозга. При воспалении мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.
Липофильные неполярные вещества проникают через гематоэнцефалический барьер путём пассивной диффузии.
Гематоофтальмический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани глаз.
Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из организма матери в организм плода.
Для характеристики распределения лекарственного вещества в системе однокамерной фармакокинетической модели (рис. 3) используют такой показатель как объём распределения – Vd (Volume of distribution), который определяют по отношению:
где D (dose) – доза; С0 (concentration) – начальная концентрация.
Рис. 3. Однокамерная фармакокинетическая модель.
Организм представляют в виде камеры, заполненной жидкостью. В эту камеру вводят лекарственное вещество, которое мгновенно и равномерно распределяется. Объём распределения Vd (Volume of distribution) равен отношению дозы вещества (D – dose) к начальной его концентрации (С0 – concentration).
Для многих лекарственных веществ определён объём распределения применительно к человеку – кажущийся объём распределения, который обозначают так же – Vd. Кажущийся объём распределения можно определить как гипотетический объём жидкостей организма, в котором после внутривенного введения (при условии мгновенного и равномерного распределения) концентрация вещества равна его концентрации в плазме крови.
Другими словами, кажущийся объём распределения – это гипотетический объём жидкостей организма, в котором концентрация вещества равна его концентрации в плазме крови:
где Vd определяют в литрах или л/кг.
Если для лекарственного вещества Vd = 3 л (объём плазмы крови), это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла. Возможно, это высокомолекулярное вещество (например, для гепарина Vd = 4 л).
Vd = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей. Вероятно, это гидрофильное полярное вещество.
Vd = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости. По-видимому, это липофильное неполярное вещество.
Vd = 400–600–1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина (трициклический антидепрессант) Vd = 23 л/кг, то есть примерно 1600 л. Это означает, что концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ неэффективен.
При распределении лекарственного вещества в организме часть вещества может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из депо вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие.
Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Так, средство для внутривенного наркоза – тиопентал-натрий – вызывает наркоз, который продолжается 15–20 мин. Кратковременность действия связана с тем, что 90 % тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После прекращения наркоза наступает посленаркозный сон, который продолжается 2–3 ч и связан с действием препарата, высвобождаемого из жирового депо.
Антибиотики из группы тетрациклинов на длительное время депонируются в костной ткани. Тетрациклины не рекомендуют назначать детям до восьми лет, так как, депонируясь в костной ткани, тетрациклины могут нарушать развитие скелета.
Многие вещества депонируются в крови, связываясь с белками плазмы крови. В соединении с белками плазмы вещества не проявляют фармакологической активности. Однако часть вещества высвобождается из связи с белками и оказывает фармакологическое действие.
Вещества, которые более прочно связываются с белками, могут вытеснять вещества с меньшей прочностью связывания. Действие вытесненного вещества при этом усиливается, так как увеличивается концентрация в плазме крови его свободной (активной) формы. Например, сульфаниламиды, салицилаты могут таким образом усиливать действие назначаемых одновременно непрямых антикоагулянтов. При этом свёртываемость крови может чрезмерно снижаться, что ведёт к кровотечениям.
В то же время вытесненное вещество быстрее подвергается биотрансформации и экскреции, поэтому время его действия укорачивается.