Общая фармакология

Биотрансформация

Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформация, метаболизм). Биотрансформация большинства веществ происходит в печени, где обычно создаются высокие концентрации веществ. Кроме того, биотрансформация может происходить в лёгких, почках, стенке кишечника, коже и других тканях.

Различают метаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) и конъюгацию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно продукты превращений называют метаболитами и конъюгатами. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации (первая фаза биотрансформации), а затем – конъюгации (вторая фаза биотрансформации).

Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее исходных веществ. На этом основано создание так называемых пролекарств (prodrugs). Синтезирует неактивное (малоактивное) соединение, которое хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, и при биотрансформации превращается в активный метаболит.

Например, пролекарство эналаприл хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Активный метаболит эналанрила – эналаприлат – оказывает выраженное гипотензивное действие. Эналаприлат применяют также в виде самостоятельного лекарственного препарата, но эналаприлат плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому его вводят внутривенно (например, при гипертензивном кризе).

Пролекарство леводопа после назначения внутрь всасывается в кишечнике, проникает через гематоэнцефалический барьер и в ткани мозга превращается в активный дофамин, который оказывает противопаркинсоническое действие (назначение дофамина в качестве противопаркинсонического средства неэффективно, так как дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер).

Метаболиты могут быть токсичнее исходных веществ. Так, один из метаболитов парацетамола (обезболивающее средство) – Ν-ацетил-парабензохинонимин – при передозировке парацетамола может вызывать некроз печени (при терапевтических дозах быстро инактивируется путём конъюгации с глутатионом).

Конъюгаты обычно малоактивны и малотоксичны.

В результате биотрансформации липофильные неполярные вещества обычно превращаются в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма.

Различают специфическую и неспецифическую биотрансформацию. При специфической биотрансформации отдельный фермент воздействует на одно или несколько соединений, проявляя при этом высокую субстратную специфичность.

Например, метанол (метиловый спирт) окисляется алкогольдегидрогеназой. При этом образуются высокотоксичные соединения – формальдегид и муравьиная кислота. Этанол (этиловый спирт) также окисляется алкогольдегидрогеназой. Аффинитет этанола к алкогольдегидрогеназе значительно выше, чем аффинитет метанола. Поэтому этанол может замедлять биотрансформацию метанола и таким образом уменьшать токсичность метанола.

Суксаметоний (деполяризующий миорелаксант) и прокаин (местный анестетик) гидролизуются холинэстеразой плазмы крови. Прокаин может замедлять гидролиз суксаметония и пролонгировать его действие.

Большинство лекарственных веществ подвергается неспецифической биотрансформации под влиянием ферментов печени, локализованных в гладкоповерхностных участках эндоплазматического ретикулума клеток печени. При выделении этих фрагментов эндоплазматического ретикулума их назвали микросомами. Поэтому и ферменты, локализованные в этих участках, называют микросомальными ферментами (в основном оксидазы смешанных функций – изоферменты цитохрома Р450).

Микросомальные ферменты не обладают высокой субстратной специфичностью, но действуют в основном на липофильные неполярные вещества, которые легко проникают в гепатоциты. Микросомальные ферменты превращают липофильные неполярные вещества в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма. Микросомальные ферменты окисляют и некоторые эндогенные вещества (например, стероидные гормоны).

В том случае когда ферменты, обеспечивающие биотрансформацию, насыщены, в единицу времени метаболизируется постоянное количество вещества (биотрансформация нулевого порядка). Если ферменты, обеспечивающие биотрансформацию, не насыщены (биотрансформация большинства веществ), в единицу времени метаболизируется постоянная доля вещества (биотрансформация первого порядка).

Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств.

Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколько выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устойчивы к действию многих лекарственных веществ.

У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием.

Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты лицам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с лицами среднего возраста.

При заболеваниях печени активность микросомальных ферментов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарственных средств, усиливается и удлиняется их действие.

Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез микросомальных ферментов печени, например фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин (табл. 2). Индукция синтеза микросомальных ферментов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение двух недель). При одновременном назначении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для назначения внутрь) действие последних может ослабляться.

Таблица 2. Лекарственные средства, влияющие на синтез микросомальных ферментов печени

Индукторы микросомальных ферментов печени	Ингибиторы микросомальных ферментов печени
Фенобарбитал	Циметидин
Фенитоин	Хлорамфеникол
Гризеофульвин	Фуразолидон
Рифампицин	Метронидазол Ингибиторы МАО

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени, и поэтому могут усиливать и удлинять действие других препаратов. Например, хлорамфеникол увеличивает период полуэлиминации фенитоина и варфарина.

Выведение (экскреция)

Большинство лекарственных веществ выводятся из организма через почки в неизменённом виде или в виде продуктов биотрансформации.

В почечные канальца вещества могут поступать при фильтрации плазмы крови в почечных клубочках.

Многие лекарственные вещества секретируются в просвет проксимальных почечных канальцев. Транспортные системы, которые обеспечивают эту секрецию, малоспецифичны, поэтому разные вещества могут конкурировать за связывание с транспортными системами. При этом одно вещество может задерживать секрецию другого вещества и таким образом задерживать его выведение из организма. Например, хинидин замедляет секрецию дигоксина, концентрация дигоксина в плазме крови повышается, возможно проявление токсического действия дигоксина (аритмии и др.).

Липофильные неполярные вещества в почечных канальцах подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) путём пассивной диффузии. Гидрофильные полярные соединения мало реабсорбируются и выводятся почками.

Выведение (экскреция) почками слабых электролитов прямо пропорционально степени их ионизации (ионизированные соединения мало реабсорбируются). Поэтому для ускоренного выведения кислых соединений (например, производных барбитуровой кислоты, салицилатов) реакцию мочи следует изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований в кислую.

Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться через желудочно-кишечный тракт (выделение с желчью), с секретами потовых, слюнных, бронхиальных и других желез. Летучие лекарственные вещества выделяются из организма через лёгкие с выдыхаемым воздухом.

У женщин в период грудного вскармливания лекарственные вещества могут выделяться молочными железами и с молоком попадать в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям не следует назначать лекарства, которые могут неблагоприятно воздействовать на ребенка.

Биотрансформация и экскреция лекарственных веществ объединяются термином «элиминация» (рис. 4).

Рис. 4. Элиминация лекарственных веществ.

 

При фармакокинетике нулевого порядка элиминация линейна: в единицу времени элиминируется определённое количество вещества.

При фармакокинетике первого порядка элиминация протекает экспоненциально – вначале быстро, а затем всё медленнее. В единицу времени элиминируется определённая часть вещества. Для характеристики элиминации используют константу элиминации – kel и период полуэлиминации – t1/2.

Константа элиминации показывает, какая часть вещества элимигофуется в единицу времени. Например, в вену введено вещество А в дозе 10 мг; t1/2 = 0,1/ч. Через час в плазме крови останется 9 мг, через 2 ч – 8,1 мг.

Период полуэлиминации – t1/2 – время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину:

t1/2 = 0,963/kel

где 0,693 – натуральный логарифм 2.

В основное время период элиминации t1/2 не зависит от дозы вещества и одинаков в разное время элиминации (рис. 5, 6). При очень низких концентрациях вещества в крови t1/2 увеличивается – терминальный период полуэлиминации.

Рис. 5. Период полуэлиминации (t1/2) не зависит от дозы вещества.

Рис. 6. Период полуэлиминации (t1/2) не зависит от времени элиминации.

 

В двухкамерной фармакокинетической модели (рис. 7) после введения вещества в центральную камеру (подразумевается кровеносное русло хорошо перфузируемых тканей – сердца, лёгких) происходит распределение вещества в периферическую камеру (периферические ткани) – α-фаза (фаза распределения). После того как концентрация вещества в центральной и периферической камере становится одинаковой, начинается элиминация – β-фаза (фаза элиминации). Соответственно различают t1/2α (период полураспределения) и t1/2β (период полуэлиминации) (рис. 8).

Рис. 7. Двухкамерная фармакокинетическая модель.

 

Рис. 8. Элиминация в двухкамерной фармакокинетической модели.

 

Клиренс (Clearance) – показатель того, какое количество плазмы крови освобождается от вещества в единицу времени. Клиренс определяют обычно в мл/мин. Различают почечный клиренс, печеночный клиренс, общий клиренс.

При постоянной концентрации вещества в плазме крови почечный клиренс – Clr (renal) можно определять по формуле:

где Cu и Сp – концентрации вещества, соответственно, в моче и в плазме крови; Vu – скорость мочеотделения.

Общий клиренс – Clt (total) определяется по формуле:

Clt = Vd · kel.

Другими словами, Clt показывает, какая часть объёма распределения освобождается от вещества в единицу времени.

Для оптимального терапевтического эффекта и для предупреждения токсического действия лекарственного вещества необходимо поддерживать в плазме крови его постоянную (стационарную) терапевтическую концентрацию. Стационарную концентрацию обозначают как Css (steady-state concentration).

В справочниках и руководствах по фармакологии приводят значения средних терапевтических концентраций для наиболее употребительных лекарственных веществ.

Определяют также минимальную терапевтическую концентрацию (минимальную эффективную концентрацию) – Cssmin – и максимальную терапевтическую концентрацию (максимальную безопасную концентрацию) – Cssmax, выше которой – токсические концентрации. Интервал между Cssmin и Cssmax соответствует терапевтической широте (рис. 9).

Рис. 9. Стационарные концентрации.

Чем больше терапевтическая широта лекарственного вещества, тем легче его использовать в практической медицине. И наоборот, при малой терапевтической широте увеличивается вероятность токсического действия вещества.

Для поддержания средней терапевтической концентрации лекарственного вещества можно вводить раствор этого вещества внутривенно капельно. При этом концентрация вещества в плазме крови вначале повышается быстро, затем медленнее, и наконец, устанавливается стационарная концентрация, при которой скорость введения вещества равна скорости его элиминации (биотрансформация + экскреция). Скорость введения вещества для поддержания его терапевтической концентрации определяют по формуле:

D/T = Css ∙ Clt

где D/T – количество вещества, вводимого в единицу времени.

Однако значительно чаще лекарственные вещества назначают внутрь отдельными дозами или в виде отдельных инъекций. В этих случаях целесообразно вначале вводить нагрузочную дозу для быстрого достижения терапевтической концентрации, а затем назначать малые дозы, которые поддерживают терапевтическую концентрацию, – поддерживающие дозы.

 

Глава 2. Фармакодинамика

Фармакодинамика – фармакологические эффекты, механизмы действия, локализация действия, виды действия лекарственных веществ.

Фармакологические эффекты лекарственного вещества – изменения в деятельности органов, систем организма, которые вызывает данное вещество (например, усиление сокращений сердца, снижение артериального давления, стимуляция умственной деятельности, устранение страха и напряжённости и т. п.).

Каждое вещество вызывает ряд характерных для него фармакологических эффектов. В каждом конкретном случае используют лишь определённые эффекты лекарственного вещества, которые определяют как основные эффекты. Остальные (неиспользуемые, нежелательные) фармакологические эффекты называют побочными.

Механизмы действия лекарственных веществ – способы, которыми вещества вызывают фармакологические эффекты, очень разнообразны. К основным вариантам механизмов действия относятся действия на:

– специфические рецепторы;

– ферменты;

– ионные каналы;