Автор работы: Пользователь скрыл имя, 31 Марта 2014 в 21:11, лекция
Действие лекарственных средств на организм обозначают термином «фармакодинамика». Это понятие включает фармакологические эффекты, механизмы действия, локализацию действия, виды действия.
Влияние организма на лекарственные вещества относят к понятию «фармакокинетика», которое включает всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ из организма.
– транспортные системы.
Большинство лекарственных веществ действуют на специфические рецепторы. Эти рецепторы представлены чаще всего функционально активными белковыми молекулами, взаимодействие с которыми дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникновению фармакологических эффектов.
Различают специфические рецепторы, связанные с клеточными мембранами (мембранные), и внутриклеточные рецепторы (цитоплазматические, ядерные).
Мембранные рецепторы (рецепторы цитоплазматической мембраны) делят на:
– рецепторы, непосредственно сопряжённые с ионными каналами;
– рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами;
– рецепторы, взаимодействующие с G-белками.
К рецепторам, непосредственно сопряженным с ионными каналами, относятся, в частности, Ν-холинорецепторы и ГАМКА-рецепторы.
При стимуляции Ν-холинорецепторов (никотиночувствительные холинорецепторы) открываются непосредственно сопряжённые с ними натриевые каналы. Стимуляция Ν-холинорецепторов ведёт к открытию Na+-каналов, входу ионов Na+ в клетку, деполяризации клеточной мембраны и возбудительному эффекту.
ГАМКА-рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. Стимуляция ГАМКА-рецепторов ведёт к открытию Сl–-каналов, входу ионов Сl–, гиперполяризации клеточной мембраны и тормозному эффекту.
К рецепторам, которые непосредственно сопряжены с ферментами, относятся, в частности, рецепторы инсулина, непосредственно сопряженные с тирозинкиназой.
Рецепторы, взаимодействующие с G-белками – М-холинорецепторы (мускариночувстви- тельные холинорецепторы), адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, опиоидные рецепторы и др.
G-белки, то есть ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточной мембране и состоят из α-, β- и γ-субъединиц. При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором α-субъединица G-белка соединяется с ГТФ (GTP) и воздействует на ферменты или ионные каналы.
Один рецептор взаимодействует с несколькими G-белками, а каждый комплекс α-субъединицы G-белка с ГТФ действует на несколько молекул фермента или на несколько ионных каналов. Таким образом осуществляется механизм амплифайера (усилителя): при активации одного рецептора изменяется активность многих молекул фермента или многих ионных каналов.
Одними из первых были обнаружены G-белки, связанные с β1- адренорецепторами сердца. При активации симпатической иннервации сердца возбуждаются β1-адренорецепторы; через посредство G-белков активируется аденилатциклаза; из АТФ образуется цАМФ, активируется протеинкиназа, при действии которой фосфорилируются и открываются Са2+-каналы.
Увеличение входа ионов Са2+ в клетки синоатриального узла ускоряет четвертую фазу потенциала действия, увеличивается частота генерируемых импульсов – сокращения сердца учащаются.
Открытие Са2+-каналов в волокнах рабочего миокарда ведёт к увеличению концентрации Са2+ в цитоплазме (вход Са2+ способствует высвобождению Са2+ из саркоплазматического ретикулума). Ионы Са2+ связываются с тропонином С (составная часть тропонин-тропомиозина); таким образом уменьшается тормозное влияние тропонин-тропомиозина на взаимодействие актина и миозина – сокращения сердца усиливаются (рис. 10).
Рис. 10. Механизм учащения и усиления сокращений сердца при стимуляции β1-адренорецепторов. АЦ – аденилатциклаза; ПК – протеинкиназа; СА – синоатриальный узел; ТТМ – тропонин-тропомиозин.
При активации парасимпатической иннервации сердца (блуждающие нервы) возбуждаются М2-холинорецепторы, и через посредство G-белков аденилатциклаза угнетается – сокращения сердца урежаются и ослабляются (в основном ослабляются сокращения предсердий, так как парасимпатическая иннервация желудочков относительно бедна).
Таким образом, G-белки могут оказывать на аденилатциклазу как стимулирующее, так и угнетающее влияние. Стимулирующие G-белки обозначили как Gs-белки (stimulate), а угнетающие – Gi-белки (inhibit) (рис. 11).
Рис. 11. Механизм изменений частоты и силы сокращений сердца при стимуляции симпатической и парасимпатической иннервации.
Холерный токсин активирует Сs-белки (это ведёт к активации аденилатциклазы и при холере проявляется секрецией жидкости через эпителий кишечника).
Коклюшный токсин активирует Gi-белки.
При возбуждении
M1-холинорецепторов, М3-холинорецепторов, α1-адренорецепторов через Gq-белки активируется фосфолипаза
С, которая способствует тому, что из фосфатидилинозитол-4,5-
Инозитол-1,4,5-трифосфат действует на чувствительные к нему рецепторы мембраны саркоплазматического ретикулума и стимулирует высвобождение ионов Са2+ из саркоплазматического ретикулума (рис. 12). При стимуляции αι-адренорецепторов кровеносных сосудов это ведёт к сокращению гладких мышц сосудов и сужению сосудов (рис. 13).
Рис. 12. Влияние фосфолипазы С на уровень цитоплазматического Са2+.
Чувствительность рецепторов к агонистам и количество рецепторов постоянно меняются. Так, после стимуляции β1-адренорецепторов агонистом β1-адренорецепторы фосфорилируются специальной рецепторной киназой, соединяются с белком β-аррестином и в этом комплексе теряют способность взаимодействовать с G-белками (десенситизация рецепторов). Комплекс β1-адренорецепторы с β-аррестином поглощается клеткой путём эндоцитоза (интернализация рецепторов) и захватывается эндосомами и лизосомами. В эндосомах молекулы β1-аррестина отсоединяются от рецепторов, которые вновь встраиваются в клеточную мембрану; чувствительность рецепторов к агонистам восстанавливается (ресенситизация рецепторов). В лизосомах происходит разрушение молекул рецепторов (down-regulation) (рис. 14).
Рис. 13. Механизм
сокращения гладких мышц кровеносных
сосудов при стимуляции симпатической
иннервации. ФЛС – фосфолипаза С; ФИФ2 – фосфатидилинозитол-4,5-
Рис. 14. Десенситизация и down-regulation β-адренорецепторов.
К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортикостероидов и половых гормонов. В частности, рецепторы глюкокортикоидов локализованы в цитоплазме клеток. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид–рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.
Способность веществ связываться с рецепторами (тенденция веществ к связыванию с рецепторами) обозначают термином «аффинитет». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным. Для характеристики аффинитета используют показатель pKD – отрицательный логарифм константы диссоциации, то есть концентрации вещества, при которой занято 50 % рецепторов.
Внутренняя активность – способность веществ стимулировать рецепторы; определяется по величине фармакологического эффекта, связанного с активацией рецепторов.
В обычных условиях нет прямой корреляции между аффинитетом и внутренней активностью. Вещество может занимать все рецепторы и вызывать слабый эффект, и наоборот, вещество может занимать 10 % рецепторов и вызывать максимальный для данной системы эффект.
Агонисты – вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью.
Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внутренней активностью (способны вызывать максимальный для данной системы эффект), даже если занимают часть специфических рецепторов.
Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее чем максимальной внутренней активностью (способны вызывать лишь менее чем максимальные эффекты, даже если занимают 100 % специфических рецепторов).
Антагонисты обладают аффинитетом, но не обладают внутренней активностью и препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонистов из связи с рецепторами).
Если действие антагониста устраняется при повышении дозы агониста, такой антагонизм называют конкурентным.
Частичные агонисты могут быть антагонистами полных агонистов. В отсутствие полного агониста частичный агонист стимулирует рецепторы и вызывает слабый эффект. При взаимодействии с полным агонистом частичный агонист занимает рецепторы и препятствует действию полного агониста. При этом действие полного агониста ослабляется.
Например, пиндолол – частичный агонист β-адренорецепторов – в отсутствие влияний симпатической иннервации на сердце вызывает слабую тахикардию. Но при повышении тонуса симпатической иннервации пиндолол действует как настоящий β-адреноблокатор и вызывает брадикардию. Это объясняется тем, что частичный агонист пиндолол ослабляет действие медиатора норадреналина, который по отношению к β-адренорецепторам сердца является полным агонистом.
Агонисты–антагонисты – вещества, которые по-разному действуют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепторов они стимулируют, а другие – блокируют. Например, наркотический анальгетик налбуфин по-разному действует на подтипы опиоидных рецепторов. Налбуфин стимулирует κ-рецепторы (и поэтому снижает болевую чувствительность), а μ-рецепторы блокирует (и поэтому менее опасен в плане лекарственной зависимости).
Примером влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств, которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и таким образом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.
Известны лекарственные вещества, которые стимулируют или блокируют ионные каналы клеточных мембран, то есть каналы, которые избирательно проводят ионы Na+, K+, Са2+ (натриевые, калиевые, кальциевые каналы) и др. Например:
Примером влияния веществ на транспортные системы может быть действие:
Возможны и другие механизмы действия. Например, диуретик маннитол увеличивает диурез за счёт повышения осмотического давления в почечных канальцах. Противоатеросклеротическое средство – колестипол – связывает (секвестрирует) желчные кислоты, препятствует их всасыванию в кишечнике, в связи с чем активируется образование желчных кислот из холестерина в печени и снижается уровень холестерина в гепатоцитах.
Механизмы действия разных лекарственных веществ изучены в разной степени. В процессе их изучения представления о механизмах действия могут не только усложняться, но и существенно меняться.
Понятие «локализация действия» означает преимущественное место (места) действия тех или иных лекарственных веществ. Например, сердечные гликозиды действуют в основном на сердце.
К понятию «виды действия» относятся местное и общее (резорбтивное) действия, рефлекторное действие, основное и побочное действие, прямое и косвенное действие.
Примером местного действия может быть действие местноанестезирующих средств.
Большинство лекарств оказывают общее (резорбтивное) действие, которое обычно развивается после всасывания (резорбции) вещества в кровь и его распространения в организме.
Как при местном, так и при резорбтивном действиях вещества могут возбуждать различные чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.
Основное действие лекарственного вещества – его эффекты, которые используются в каждом конкретном случае. Все остальные эффекты при этом оценивают как проявления побочного действия.
Лекарственные вещества могут оказывать на те или иные органы прямое действие. Кроме того, действие лекарственных веществ может быть косвенным. Например, сердечные гликозиды оказывают на сердце прямое действие, но, улучшая работу сердца, эти вещества повышают кровоснабжение и функции других органов (косвенное действие).
Фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят прежде всего от их химического строения. Вещества сходной химической структуры (например, ксантины, бензодиазепины) оказывают, как правило, сходное фармакологическое действие.
Несомненное значение имеют физико-химические свойства веществ (липофильность, полярность, степень ионизации).
Действие каждого лекарственного вещества зависит от его дозы или концентрации. В общем, при увеличении дозы действие вещества усиливается. При арифметической шкале доз зависимость доза–эффект имеет чаще всего гиперболический характер. При использовании логарифмической шкалы доз характерна S-образная зависимость между дозой и величиной эффекта (рис. 15).
Рис. 15. Зависимость
концентрация–эффект. А – при арифметической шкале концентраций
(гиперболическая зависимость); Б – при логарифмической шкале концентраций
(S-образная зависимость).
Сравнивая дозы, в которых два вещества вызывают эффект одинаковой величины, судят об их активности. Обычно сравнивают дозы 50 % эффекта – ЭД50 (ED50 – Effective Dose). Так, если ЭД50 вещества А в два раза меньше, чем ЭД50 вещества Б, это означает, что вещество А в два раза активнее вещества Б.
Кроме того, выделяют понятие «эффективность» лекарственных веществ, о которой судят по величине максимального эффекта (рис. 16). Так, если максимальный эффект вещества А в два раза выше, чем максимальный эффект вещества Б, это означает, что вещество А в два раза эффективнее вещества Б.
Рис. 16. Зависимость доза–эффект. Вещество А более активно, чем вещество Б (сравнение ЭД50); эффективность веществ А и Б одинакова; вещество В менее активно и менее эффективно, чем вещество Б; вещество Г – конкурентный антагонист вещества А (параллельное смещение вправо кривой доза–эффект вещества А).