Шпаргалка по дисциплине "Фармакология"

Наркотические анальгетики подавляют восприятие боли на всех этапах передачи болевого сигнала (спинной мозг, супраспинальное ядро, таламокортикальные пути) за счет взаимодействия с опиатными рецепторами и имитации эффектов эндогенных опиатов (эндорфинов и энкефалинов). Опиатные рецепторы неоднородны: мю-опиатные рецепторы опосредуют супраспинальную анальгезию, эйфорию и депрессию дыхания; каппа-опиатные рецепторы - спинальную анальгезию и седацию; сигма-опиатные рецепторы вызывают дисфорию. Помимо анальгезии, эйфории и седации (особенно выраженных у морфина), наркотические анальгетики могут вызывать угнетение дыхательного и кашлевого центров, спазм гладких мышц внутренних органов и миоз (последнее присуще фенантреновым производным).

Классификация наркотических анальгетиков

Классифицируют наркотические анальгетики по характеру взаимодействия с опиатными рецепторами и по химическому строению (в большинстве случаев это синтетические препараты).

1. Агонисты опиоидных рецепторов:
• Природные - морфина гидрохлорид, морфилонг, омнопон, кодеин;
• Полусинтетические - этилморфина гидрохлорид
• Синтетические - промедол, фентанил, трамал, дипидолор.
2. Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов: - пентазоцин, налорфин, бупренорфин, буторфанола тартрат.
3. Антагонисты опиоидных рецепторов: - налоксон, налтрексон.

Влияние морфина на ЦНС. На действие морфина в первую очередь реагируют более молодые образования ЦНС. Филогенетически более развитые организмы имеют большую чувствительность к морфину. В действии морфина на ЦНС следует иметь в виду, что одни центры он стимулирует, а другие - угнетает. Взаимодействие с опиатными рецепторами в коре головного мозга, гипоталамусе, гипокампе, и миндалевидном комплексе, приводит к возникновению эйфории: обостряется слуховая, зрительная, тактильная чувствительность, возможны галлюцинации приятного содержания и окраски. Неприятные ощущения и мысли отходят на второй план. Отмечается забвение прошлого, безразличие к окружающему и радужное восприятие будущего. Желание повторного воспроизведения эйфории приводит к возникновению лекарственной зависимости.

Механизмы морфинной анальгезии.

1. Тормозит активность вставочных нейронов полисинаптических путей спинного мозга, что уменьшает поток импульсов с периферии;
2. Угнетает суммационную способность ретикулярной формации;
3. Тормозит передачу импульсов в специфических ядрах таламуса и задней центральной извилине и на неспецифические (ассоциативные) ядра;
4. За счет мозаичного торможения коры и торможения передачи импульсов к гипоталамусу, миндалевидному комплексу, где формируется эмоциональная, вегетативная, гормональная реакция на боль, снижается страх перед болью, человек наблюдает за ней как бы со стороны;
5. Блокирует рецепторы для вещества Р;
6. Повышает активность антиноцецептивной системы, где морфин и его аналоги действуют как эндогенные морфины, а также ингибируют ферменты, разрушающие эндорфины и энкефалины;
7. Влияет на уровень в головном мозге норадреналина и серотонина;
8. Прямо стимулирует М-холинорецепторы, что обусловлено активацией ГАМК-ергических процессов;
9. Увеличивает содержание ГАМК в ЦНС;
10. Уменьшает концентрацию ионов кальция в синапсах головного мозга.

Действие морфина на центры продолговатого мозга

Влияние на дыхание: Морфин, как и большинство наркотических анальгетиков, угнетает дыхание.

Причины:

• угнетение инспираторных нейронов дыхательного центра;
• снижение их чувствительности к СО2;
• изменение модулирующих эффектов афферентных рефлекторных воздействий от рецепторных полей дыхательной системы;
• снижение общего уровня активирующих воздействий ретикулярной формации на дыхательные нейроны;
• нарушение кортикальной регуляции дыхания.

С возрастом увеличивается мертвое пространство, уменьшается жизненная емкость легких, уменьшается минутный объем дыхания. Поэтому пожилым людям дозу наркотических анальгетиков приходится уменьшать. Угнетение дыхания возникает и при хронических заболеваниях легких, бронхиальной астме, во время естественного сна, на фоне средств для наркоза, миорелаксантов. Возрастает тонус мускулатуры бронхов.

Морфин угнетает кашлевой центр, но этот эффект применяется редко - при кашле, связанном с травмой грудной клетки, разрывом каверны.

У 40% людей морфин стимулирует триггерную зону рвотного центра (тошнота, рвота).

Морфин возбуждает центры глазодвигательных нервов, что приводит к резкому миозу .

Растормаживание гипоталамуса приводит к стимуляции адренергической системы, что выражается в гипергликемии. Также увеличивается теплоотдача, активируется секреция антидиуретического гормона.

Влияние на функции ЖКТ. Под влиянием морфина увеличивается тонус антральной части желудка, усиливается тонус привратника и замедляется поступление пищи в кишечник. Наблюдается ослабление перистальтики, снижение секреции желудочного сока, желчеотделения. Это способствует более полному всасыванию воды из кишечника, уплотнению пищевых масс и возникновению запоров.

Спазм сфинктера Одди приводит к возрастанию давления в желчном пузыре в 8-10 раз.

Фармакокинетика. При приеме внутрь морфин всасывается медленно. Концентрация в крови при пероральном пути введения (ссылка на словарь и лекцию) обычно в 5-7 раз ниже, чем при введении парентерально. В плазме крови морфин находится в ионизированном состоянии. Небольшое количество препарата связывается с белком. Основной путь метаболизма морфина - конъюгация с глюкуроновой кислотой. 90% препарата выводятся из организма за 24 часа. Наиболее распространенный путь введения наркотических анальгетиков - парентеральный либо пероральный. Однако в настоящее время разработаны лекарственные формы наркотических анальгетиков для трансдермального (фентанил) и трансбуккального (бупренорфин) введения.

Показания для применения наркотических анальгетиков

1.      Травматические боли и шок;

2.      Послеоперационные боли;

3.      Боли при инфаркте миокарда;

4.      Боли спастического генеза (со спазмолитиками);

5.      Обезболивание родов;

6.      Боли при онкологических заболеваниях;

7.      Премедикация;

8.      Нейролептанальгезия

Противопоказания для назначения наркотических анальгетиков можно разделить на абсолютные и относительные. К абсолютным противопоказаниям относятся дыхательная недостаточность, черепно-мозговые травмы, "острый живот" до установления точного диагноза, возраст до 1 года. Относительные противопоказания (рассматриваются в основном при необходимости повторного назначения наркотических анальгетиков) включают в себя печеночную и почечную недостаточность, кахексию, старческий возраст (первую дозу уменьшают до 1/3 от среднетерапевтической), компенсированные нарушения дыхания при эмфиземе, кифосколиозе, легочном сердце и высокой степени тучности (риск развития декомпенсации), кормление грудью, беременность.

По силе анальгетического действия наркотические анальгетики можно расположить следующим образом (по мере убывания): фентанил, бупринарфин, бутерфанол, морфин, омнопон, трамадол, промедол, пентозацин, кодеин.

Малая широта терапевтического действия наркотических анальгетиков является причиной острых отравлений при передозировке (чаще имеет место у наркоманов). Отмечается нарастающая сонливость, переходящая в кому, при этом характерны миоз, гипотермия, диспноэ, цианоз, спазм сфинктеров. Возможны судороги и коллапс. Смерть наступает в результате паралича дыхательного центра.

 Наркотические анальгетики. Препараты – синтетические заменители морфина. Особенности их действия, применение. Особенности прописывания.

Анальгетики - препараты, избирательно подавляющие чувство боли без выключения сознания и угнетения других видов чувствительности.

Особенности некоторых препаратов

Кодеин эффективен при приеме внутрь. По анальгезии в 10-15 раз уступает морфину, но в 3 раза слабее угнетает дыхательный центр. Препарат не вызывает миоза, не влияет на функции ЖКТ, угнетает кашлевой центр. До 10% введенного кодеина путем деметилирования превращается в морфин.  Применяется препарат как противокашлевое средство.

Промедол уступает морфину по анальгезии в 3-4 раза, не вызывает тошноту, рвоту, мало влияет на величину зрачка, меньше, чем морфин, угнетает дыхание. Препарат понижает тонус мускулатуры кишечника, бронхов, мочеточников, расслабляет шейку матки.

Фентанил по анальгезии в 100 раз превосходит морфин. Действие препарата развивается быстро (через 3-5 минут) и продолжается до 30 минут. Фентанил резко угнетает дыхание, вызывает брадикардию вагусной природы. Реже, чем морфин, вызывает рвоту.

Пентазоцин аналогичен по анальгезии морфину.  Препарат плохо всасывается из ЖКТ, поэтому при приеме внутрь анальгезия выражена слабее и развивается позже. Препарат мало угнетает дыхание, меньше, чем морфин и промедол, проникает через плацентарный барьер, способствует раскрытию шейки матки и активирует сокращения миометрия. Препарат может вызвать дисфорию.

Бупренорфина гидрохлорид - относится к частичным агонистам мю-опиоидных рецепторов, одновременно являясь антагонистом каппа-опиоидных рецепторов. Бупренорфин по анальгетической активности превосходит морфин в 30-40 раз. Важное  преимущество препарата - возможность его применения в различных лекарственных формах - внутримышечное, внутривенное,  сублингвальное, а также в форме назального спрея. Длительность действия препарата - 6-8 часов. Отличительная особенность бупренорфина - его высокое   сродство к мю-опиоидным рецепторам, вследствие чего угнетение дыхания, вызванная бупренорфином, лишь частично устраняется высокими дозами налоксона гидрохлорида.

Буторфанола тартрат - агонист-антагонист опиоидных рецепторов. Продолжительность действия препарата составляет 3-4 часа. Анальгетическая активность буторфанола в 5-7 раз выше морфина. Данный эффект  препарата опосредуется путем взаимодействия с каппа-опиоидными рецепторами, поэтому он оказывает угнетающее влияние на функцию дыхания. К положительным сторонам препарата относятся: низкая   вероятность возникновения зависимости, отсутствие влияния на моторику ЖКТ и тонус сфинктеров,  к отрицательным - неблагоприятное воздействие на гемодинамику и вероятность развития дисфории.

Трамадола гидрохлорид (Трамал) - анальгетик,  опосредующий обезболивающий эффект как через мю-опиоидные рецепторы, так и путем ингибирования норадренергического и серотонинергического механизма передачи болевой   импульсации. Трамадол характеризуется сравнительно  высокой биодоступностью - 60-70 % при разных способах введения, быстрым и длительным болеутоляющим эффектом. Анальгетическая активность составляет 0,05-0,09 активности морфина (по некоторым источникам - в 5 раз ниже, чем у морфина, и в 2 раза выше активности  кодеина).  

Трамал применяется в основном для лечения хронического болевого синдрома, при котором его эффективность не уступает морфину. Трамал не вызывает лекарственную зависимость, толерантность, практически не влияет на дыхание, моторику ЖКТ и мочевыводящих путей. Препарат выпускается в различных лекарственных формах (капсулы, капли внутрь, ампулы).           

Налоксон применяется при передозировке опиатов, синтетических заменителей морфина, во время родов для устранения опиатной дыхательной депрессии у новорожденного.  

15. Ненаркотические анальгетики. Механизмы обезболивающего, жаропонижающего, противовоспалительного действия. Препараты. Клиническое использование.

Анальгетики - препараты, избирательно подавляющие чувство боли без выключения сознания и угнетения других видов чувствительности. Анальгетики преимущественно периферического действия - ненаркотические анальгетики.

Классификация ненаркотических анальгетиков

I. Производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота (аспирин), салицилат натрия, ацелизин, салициламид, метилсалицилат. Представители этой группы характеризуются низкой токсичностью (ЛД-50 ацетилсалициловой кислоты равняется 120 г), но заметным раздражающим действием (опасность язвообразования и кровотечений). Препараты данной группы противопоказаны детям до 12 лет.

II. Производные пиразолона: анальгин (метамезол), амидопирин (аминофеназон), бутадион (фенилбутазон), антипирин (феназон). Препараты имеют малую широту терапевтического действия, угнетают кроветворение, поэтому не назначаются длительно. Анальгин ввиду хорошей водорастворимости применяется внутримышечно, подкожно и внутривенно для экстренного обезболивания и лечения гипертермии, амидопирин повышает судорожную готовность у детей младшего возраста и уменьшает диурез.

III. Производные пара-аминофенола: фенацетин и парацетамол. Представители этой группы лишены противовоспалительной активности, антиагрегантного и антиревматического действия. Практически не вызывают язвообразования, не угнетают функцию почек, не повышают судорожную активность мозга. Парацетамол является средством выбора при лечении гипертермии, особенно у детей. Фенацетин при длительном применении вызывает нефрит.

IV. Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак, селективный ингибитор ЦОГ-2 - стодолак. Индометацин является эталоном по части противовоспалительной активности (максимальная), но вмешивается в обмен медиаторов мозга (снижает уровень ГАМК) и провоцирует бессонницу, возбуждение, гипертонию, судороги, обострение психозов. Сулиндак превращается в индометацин в организме больного, имеет более длительное и замедленное действие.

V. Производные фенилуксусной  кислоты: диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен). Этот препарат редко вызывает язвообразование и применяется главным образом как противовоспалительное и противоревматическое средство.

VI. Производные пропионовой  кислоты: ибупрофен, напроксен, пирпрофен, тиапрофеновая кислота, кетопрофен. Ибупрофен сходен с диклофенаком; напроксен и пиропрофен дают больший противовоспалительный эффект; тиапрофен проявляет большую избирательность в подавлении синтеза ПГ F2-альфа (реже оказывает побочное действие на бронхи, желудочно-кишечный тракт и матку).