Спид

 

                              ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИЧ-ИНФЕКЦИИ.

 

ПАТОГЕНЕЗ. У разных индивидуумов “отзывчивость” организма на заражение  ВИЧ неодинакова. Это зависит  от специфики их системы гистосовместимости. У ВИЧ-инфицированных чаще, чем у  других, встречается HLA-B35 фенотип. Установлено, что тот же фенотип - главный фактор риска для заражения ВИЧ наркоманов, вводящих наркотики внутривенно.

 

В организме вирус внедряется в чувствительные клетки. Основные клетки мишени CD4-лимфоциты (хелперы), на их поверхности есть молекулы CD4-рецепторы, способные связываться с поверхностным  белком ВИЧ - gp120. В меньшем числе  они содержаться на мембранах  макрофагов, еще в меньшем на мембранах  В-лимфоцитов. Кроме того, ВИЧ проникает  в ЦНС, поражая нервные клетки и клетки нейроглии, в хромаффинные клетки кишечника, в сперму.

 

МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВИЧ  С РАЗЛИЧНЫМИ   ЗВЕНЬЯМИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

 

Известно, что продуктивное взаимодействие вируса и клетки включает несколько фаз: адсорбцию вируса и его проникновение в клетку, “раздевание” вируса, биосинтез вирусных компонентов, формирование вирусных частиц и выход вируса из клетки. Вирус  существенно изменяет метаболизм клетки, и трансформированная клетка уже  по особому взаимодействует как  с родственными, так и с другими  клетками организма

 

Начало заболевания обычно проявляется на фоне интенсивной  репродукции вирусов в клетках  РЭС, эпителии дыхательной или пищеварительной  систем, крови и др. Возникающие  в результате иммунного ответа антитела в определенной степени препятствуют распространению вируса в организме, но существенно не влияют на процессы его репродукции. Создается впечатление, что антитела не только не определяют исход первичной вирусной инфекции, а более того, могут маскировать  циркулирующий вирус в крови  и других жидкостях организма. Более  выражены в начальном периоде  инфицирования факторы неспецифической  защиты - повышенная температура, повышение  уровня различных ингибиторов, интерферона  и др.

 

В патогенезе СПИД, по мнению большинства исследователей, решающее значение имеет избирательное цитопатическое воздействие вируса СПИД на Т-лимфоциты-хелперы-индукторы, что в первую очередь проявляется  в снижении противовирусного, противомикробного  и противоопухолевого иммунитета. Следствием указанного является накопление вируса в крови и интенсивное его  распространение в организме, усугубление  течения и необратимое развитие оппортунистических инфекций, ускорение  злокачественного роста вследствие преморбидного действия персистирующего  в клетках опухоли частиц вируса и поражения натуральных киллеров. Первичное селективное цитодеструктивное  действие вируса на Т-хелперы-индукторы  проявляется в развитии лимфопении, снижении числа циркулирующих в  крови Т4-клеток, нарушении соотношения  Т4/Т8 и угнетение пролиферации Т-лимфоцитов в ответ на действие митогенов (фитогемагглютинин, конкавалин А, специфические антигены), снижении или полном отсутствии реакции  кожной гиперчувствительности к  кожным аллергенам, снижении пролиферации аутологичных лимфоцитов в смешанной  реакции, уменьшение продукции гамма-глобулина  лейкоцитами больных оппортунистическими  инфекциями, ослабление экспресси Т-клеточных  рецепторов к интерлейкину-2, дефектности  продукции лимфокинов, поликлональной активации В-лимфоцитов с продукцией большого числа фракций гамма-глобулина.

 

Иммунологические нарушения  при СПИД проявляются также в  повышении уровня циркулирующих  иммунных комплексов, антилимфоцитарных  антител невыясненной специфичности, в увеличении количества и лабильности  альфа-интерферона. Однако описанные  выше иммунологические аномалии не являются строго специфичными именно для СПИД , они встречаются и при иммунодефицитах  другой этиологии; дифференциация специфичности  поражения особенно затруднительна в начальный период заболевания.

 

Возбудитель СПИД имеет выраженный тропизм к Т-лимфоцитам и другим клеткам с антигенной формулой  - ОКТ-4 (Т-хелперы, В-клетки, моноциты, макрофаги). Указанное сродство обусловлено  чрезвычайно высоким аффинитетом  гликопротеида наружной оболочки вириона  к рецептору Т4 (CD4), располагающемуся на поверхности Т-хелперов. Было доказано, что мембранный белок лимфоцитов CD4 служит рецептором для вируса СПИД. Что касается вирусных белков, то лишь один из них с молекулярной массой 11000 Д (белок gp120) способен связываться с CD4 белком.

 

Для ряда вирусов человека установлена связь клеточной  чувствительности к ним с определенными  хромосомами человеческих клеток. Например, в хромосоме19 локализованы гены чувствительности к вирусам полиомиелита, в хромосоме 3 - к вирусу герпеса, в хромосоме 21 - к вирусам Коксаки В. В какой  хромосоме существуют гены чувствительности к вирусу СПИД, пока не установлено.

 

Генетические исследования показали связь развития СПИД с определенным типом антигенов главного комплекса  гистосовместимости (МНС). Установлено, что среди больных СПИД весьма значительно количество лиц, имеющих HLA-DR5 антигены. Подтверждено, что лица с таким фенотипом лимфоцитов составляют группу с повышенным риском заболевания саркомой Капоши, встречающейся  в 6 раз чаще, чем в других группах.

 

Известно, что иммунореактивность зависит как от структуры антигена, так и от генетических особенностей организма и связана с одним  из типов клеток или их субпопуляций, участвующих в иммунных реакциях. У слабо реагирующего организма  нет Ir-гена (или он по какой-либо причине  не реализует свои функции), позволяющего Т-хелперам распознать антиген и  оказать помощь В-лимфоцитам. Недостаточность  иммунного ответа на уровне В-клеток нередко обусловлена отсутствием  другого гена, контролирующего синтез веществ клеточной поверхности (акцепторов), которые воспринимают дополнительный сигнал от Т-хелперов (Leu 3a+). Цепь событий  в иммунной системе развертывается следующим образом. Антиген, захваченный  макрофагом, разрушается до отдельных  фрагментов гидролитическими ферментами. Затем в работу вступают Ir-гены, которые  контролируют образование семейства  так называемых Ia-белков. У разных индивдуумов или линий животных эти белки отличаются друг от друга  по структуре, отражая различие в  генах, которые обеспечивают их синтез. Если белки макрофагов способны вступать во взаимодействие с данным антигеном, то образовавшийся комплекс антиген-белок  мигрирует к мембране макрофага  и оказывается на ее поверхности. В результате создаются условия  для работы Т-хелперов. Т-хелперы  могут наиболее четко распознавать антиген только в ассоциации его  с Ia-белком. Идентифицировав антиген, измененный Ia-белком, Т-хелперы оказывают  необходимую помощь В-клеткам, которые  без этого не приступают к синтезу  иммуноглобулинов. Помощниками Т-В-кооперации служат также различные белки  регуляторы, лимфокины, секретируемые  Т-клетками.

 

Обнаружены антитела, нейтрализующие вирус СПИД, у больных со СПИД и СПИД-комплексом..

 

В последнее время установлено, что ВИЧ в иммунной системе  инфицирует прежде всего макрофаги  и моноциты, с помощью которых  и распространяется в организме. Местом сохранения вполне могут быть также тромбоциты, В-лимфоциты, эпителиальные клетки, глиальные клетки нервной системы.

 

Антиген встречается с  клетками Лангерганса, которые представляют его (в комплексе с антигеном  гистосовместимости) Т-клеткам, запрограммированным  отвечать на данный антиген ( подробнее  о клетках Лангерганса ниже). Активированные таким образом клетки экспрессируют  рецепторы к интерлейкину-1 (ИЛ-1). ИЛ-1 кроме лимфоидных клеток имеет  и ряд иных клеток-мишеней, что  обуславливает множественную  направленность биологической активности этого  вещества и его участие в целом  ряде процессов, не относящихся собственно к иммунным. Выделяемый кератиноцитами (и, возможно, клетками Лангерганса) фактор заставляет активированные Т-клетки секретировать  интерлейкин-2 (ИЛ-2) - важнейший тип  лимфокина. Рецептором для ИЛ-2  на клетке является структура носящая  название Tac-антигена. ИЛ-2 вступает в  связь с рецепторами на поверхности  других Т-клеток, отвечающих на данный антиген и находящихся в дерме, лимфатических узлах, селезенке, и  инициирует их пролиферацию. Результатом  указанного является новая популяция  Т-клеток, вырабатывающих антитела к  данному антигену.

 

ВЛИЯНИЕ  ВИЧ  НА  Т-ХЕЛПЕРЫ

 

Существует целый ряд  дополняющих друг друга механизмов взаимодействия ВИЧ с клетками Т-хелперов. Последние стимулируют работу Т-киллеров и макрофагов, индуцируют продукцию  антител В-лимфоцитами. Лимфоциты-носители молекул Т8 (CD8)  могут быть либо киллерами, либо супрессорами. Некоторые  из механизмов еще спорны, подвергаются изменениям; постоянно появляются новые  детали и нюансы влияния ВИЧ на иммунную систему

 

1-й механизм. При продуктивном  процессе состоявшейся репродукции  и массированном (несколько тысяч  вирионов в генерации одной  клетки) выходе из лимфоцитов  ВИЧ интенсивно лизирует Т-хелперы.  Но даже если вирусы спонтанно  отпочковываются от  Т-клетки-хелпера  (без ее лизиса), клетка не успевает  восстанавливать целостность мембран,  молекулы цитоплазмы свободно  элиминируют из клетки, и Т-хелпер  гибнет. Поскольку Т-хелперы составляют  порядка 60% циркулирующих Т-клеток, быстрая их гибель приводит  к глубоким нарушениям иммунной  системы инфицированного человека. СПИД развивается на фоне острой  недостаточности  CD4-лимфоцитов.

 

2-й механизм. На фоне  общей стимуляции метаболизма  лимфоцитов после их инфицирования  вирусом, приводящей их к “гибели  от истощения”, происходит интеграция  геномов вируса и клетки. Диссиминация  инфекции захватывает значительное  число хелперных Т-лимфоцитов CD4+ фенотипа, при этом  хронические  инфекции и ряд других воздействий  ведут к дополнительной стимуляции CD4+ популяции. Усиленная пролиферация  Т-клеток ведет к активации  супрессорных механизмов, увеличению  количества CD8-лимфоцитов (Leu2a+ - Т-супрессоры) и резкому повышению их функции.

 

3-й механизм. Частицы ВИЧ  изменяют реактогенные зоны поверхности  Т-хелперов, что приводит к образованию  нежизнеспособных синцитиев. Компоненты  вирусной оболочки, синтезируемые  в процессе репродукции вируса, резко нарушают цитоплазматическую  мембрану клетки-хозяина: в результате  элиминации протоплазмы клетки  сливаются, образуются нежизнеспособные  многоядерные структуры

 

Исследования подтвердили, что вирус резко изменяет мембраны Т-лимфоцитов и приводит к их слиянию  в нежизнеспособные многоядерные клетки-монстры. Образование синцитиев возможно по типу гемагглютинирующего эффекта, когда здоровые лимфоциты при  соприкосновении с инфицированными  в свою оболочку включают поверхностные  белки вируса, и взаимодействие рецепторных  зон приводит к образованию крупных  нежизнеспособных конгломератов.

 

4-й механизм. ВИЧ не  разрушает CD4-лимфоциты, а изменяет  и значительно замедляет их  рост в периодической культуре, тогда как другие виды Т-клеток  продолжают размножаться нормально.  Отмечено, что скорость гибели  зараженных клеток пропорциональна  количеству CD4-рецепторов на их  поверхности. Со временем число  CD4-клеток становиться меньше, хотя  некоторая их часть выживает  и сохраняет вирус в латентном  состоянии в виде провируса.

 

5-й механизм. ВИЧ маскирует  CD4-маркер. Было показано, что в  выживших CD4-лимфоцитах вирус может  маскировать CD4-маркер на поверхности  клеток или предотвращать его  появление там. В результате  получается, что число CD4-клеток  еще меньше, чем на самом деле. С исчезновением CD4-клеток падает  уровень ИЛ-2 и в результате  замедляется рост клонов зрелых  Т-клеток, индуцируемых этим лимфокином. Из-за ослабления синтеза интерлейкина  и интерферона падает активность  К-клеток и макрофагов, которые  в номе стимулируютя этими  белками.

 

В инфицированных ВИЧ клетках  происходит снижение белков МНС класса 1 на их поверхности. Поскольку цитотоксические CD8-лимфоциты могут связывать  антиген только вместе с белками  МНС класса 1, этот эффект препятствует узнаванию и разрушению инфицированных вирусом клеток. Таким путем ВИЧ  избегает любых воздействий со стороны  иммунной системы, то есть создается  ситуация “иммунного паралича”.

 

Антигены 1 класса главного комплекса  гистосовместимости - молекулы HLA-A,B,C и 2 класса - HLA-DR- молекулы, имеющиеся на поверхности макрофагов, В-лимфоцитов, активированных Т-лимфоцитов. Молекулы 1 класса необходимы для распознавания  поверхностных клеточных антигенов, а 2 класса -  для контроля ответа. ВИЧ превращает Т-хелпер в донора супрессивного фактора. Р.Галло было сообщено, что ВИЧ вызывает не только уменьшение числа CD4-клеток и выделение  растворимого фактора супрессии  оставшимися лимфоцитами, но и делает эти уцелевшие клетки не способными осуществлять первую решающую стадию иммунного ответа - узнавание антигена. Это можно объяснить тем, что  вирус вызывает повреждение рецепторов антигена на поверхности CD4-клеток. Этот рецептор подобен замку: для того, чтобы начался Т-клеточный ответ в него должен быть вставлен “ключ”, которым служит сочетание антигена и белка МНС класса. Возможно также, что вирус кодирует белок, попадающий на поверхность инфицированной клетки и препятствующий нормальной рецепции.

 

6-й механизм. В инфицированных CD4-клетках ВИЧ вызывает секрецию  растворимого фактора супрессии.  Это вещество блокирует иммунные  реакции, зависящие от Т-клеток  как in vitro, так и in vivo. При этом  угнетается образование специфических  антител и пролиферация Т-клеток.

 

Считают, что геном вируса не кодирует последовательность растворимых  факторов супрессии, а только индуцирует в CD4-клеткет его синтез. Такой  же механизм, возможно, лежит в основе иммуносупрессии при других инфекциях. Интересно было бы сравнить этот супрессивный фактор с иммуносупрессивным фактором продуктов перекисного окисления  липидов.

 

7-й механизм. Вирус иммунодефицита  человека вызывает изменения  поверхности CD4-лимфоцитов, что провоцирует  их уничтожение как чуждых  иммунной системе. CD4-клетки, будучи  инфицированными, погибают от  того, что на них нападают Т-лимфоциты-киллеры.  Таким путем идет непрерывное  снижение количества Т-хелперов  в крови, лимфоузлах, селезенке  и других тканях. В то же  время количество супрессорных CD8-лимфоцитов  не уменьшается и даже несколько  возрастает, что приводит к снижению  показателя Тх/Тс.

 

8-й механизм. Проникший  в лимфоциты ВИЧ изменяет геном  Т-хелперов, в результате чего  они лишаются способности к  трансформации и нормальному  ответу на ИЛ-2.

 

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВИЧ С  Т-СУПРЕССОРАМИ

 

Дж.Леви с сотрудниками Калифорнийского  университета установили, что иммунная система организма способна контролировать размножение вируса СПИД в зараженных клетках, а Т-супрессоры подавлять  размножение ВИЧ. Учитывая, что только цитотоксические клетки и Т-супрессоры способна подавлять размножение  ВИЧ, а их рецепторы устроены таким  образом, что антиген связывается  лишь одновременно с белками МНС  класса1, в отличие от Т-хелперов, связывающихся с белками МНС  класса 2, можно сделать заключение о возможном повреждении ВИЧ  белков МНС класса 2.