Клиническая фармакология и токсикология парацетамола

 

 

СОДЕРЖАНИЕ

 

 

  

ВВЕДЕНИЕ

 

 

Актуальность темы.

Легкая и умеренная боль, лихорадка при простудных заболеваниях - наиболее частые причины применения ненаркотических анальгетиков По данным независимых исследований, потребление этих лекарственных средств неуклонно растет как в России, так и за рубежом, причем многие из них разрешены к отпуску без рецепта [5] Вместе с тем значительный рост применения безрецептурных анальгетиков без контроля врача является причиной увеличения частоты тяжелых нежелательных эффектов вследствие того, что эти препараты могут вызывать осложнения даже при их использовании в рекомендованных дозах Установлено, что 50% всех госпитализаций по поводу острых желудочно-кишечных кровотечений связано с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), из них около 80% обусловлено применением именно безрецептурных НПВП. В доступной отечественной литературе данных о частоте тяжелых осложнений на применение безрецептурных анальгетиков обнаружить не удалось.

Проблема безопасности безрецептурных анальгетиков в Российской Федерации усугубляется высоким уровнем потребления алкоголя, который, с одной стороны, значительно повышает риск развития желудочно-кишечного кровотечения при совместном применении с НПВП, с другой, может оказывать влияние на метаболизм анальгетиков в печени и, как следствие, на их гепатотоксичность Если у лиц, получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК), относительный риск развития желудочно-кишечного кровотечения составлял 3,0, а у принимавших алкоголь - 2,8, то при их одновременном употреблении он возрастал до 8,1. [9] В отечественной и зарубежной литературе представлены противоречивые мнения о возможности возникновения нежелательных эффектов метамизола и парацетамола в отношении слизистой оболочки желудка [20]. Активно обсуждается возможность гепатотоксического действия парацетамола в терапевтических дозах у пациентов с хроническими заболеваниями печени и у лиц, злоупотребляющих алкоголем [20].

Проблема безопасного применения парацетамола в аспекте его потенциальной гепатотоксичности усугубляется неуклонным ростом числа пациентов с хроническими заболеваниями печени и поджелудочной железы, в том числе алкогольной этиологии [13]

Широкая распространенность заболеваний суставов и формирующейся в результате их лечения НПВП-гастропатии [4] поднимает проблему безопасного применения анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, у этой категории пациентов. Данные о возможности применения парацетамола при НПВП-гастропатии в доступной отечественной и зарубежной литературе отсутствуют

Не менее актуальным вопросом является применение анальгетиков в качестве жаропонижающих средств у детей в возрасте до 3 лет, когда особенно высока частота реакций на лекарственные препараты [19]. Имеющиеся сообщения о возможности развития анемии у детей в результате применения парацетамола, с одной стороны, и отсутствие в доступной литературе данных о влиянии безрецептурных анальгетиков на состояние крови у детей, с другой, делает актуальным исследование воздействия парацетамола на реологические показатели крови у детей с лихорадкой.

Доля парацетамолсодержащих препаратов в структуре потребления безрецептурных анальгетиков в мире составляет около 40%. Между тем в Российской Федерации парацетамол как безрецептурный анальгетик применяется значительно реже метамизола, который запрещен или ограничен к применению во многих развитых странах из-за высокого риска развития агранулоцитоза и тромбоцитопении. Низкое потребление парацетамола обусловлено повышенной настороженностью специалистов прежде всего в отношении его предполагаемых гепатотоксических свойств. Вместе с тем применение других безрецептурных анальгетиков (например, АСК), которые для определенных групп пациентов являются менее безопасными, может привести к значительному увеличению лекарственных осложнений у [20].

Таким образом, существует объективная необходимость дополнительных исследований безопасности парацетамола как безрецептурного анальгетика у пациентов, имеющих в анамнезе язвенно-эрозивные поражения слизистой оболочки желудка, хронические заболевания печени, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и у детей в возрасте до 3 лет.

Проведение подобных исследований на примере парацетамола как модельного анальгетика может способствовать формированию принципов клинической оценки безопасности и эффективности безрецептурных анальгетиков в целом Указанные обстоятельства определяют актуальность проведенной работы.

Гипотеза: «Среди ненаркотических анальгетиков, пользующихся спросом у населения, ведущую роль занимает парацетомол из-за своей эффективности и ценовой доступности».

Предмет исследования: «Фармакодинамика и фармакокинетика ненаркотических анальгетиков».

Объект исследования: « Парацетамол и его лекарственные формы».

Цель работы рассмотреть анальгезирующие  лекарственные препараты.

Задачи исследования:

1 Рассмотреть  историю  клинического  применения ненаркотических анальгетиков.

2 Рассмотреть фармакодинамику  и фармакокинетику парацетамола.

3 Рассмотреть  клиническую эффективность  парацетамола .

4 Рассмотреть взаимодействие с  другими препаратами.

5 Рассмотреть  гепатотоксичность  парацетамола.

6 Рассмотреть  возможность применения  парацетамола у лиц, злоупотребляющих  алкоголем, и пациентов с хроническими  заболеваниями печени.

7 Изучить потребительские предпочтения в ненаркотических анальгетиков среди посетителей аптечной сети г.Мензелинска.

 

1.КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТОКСИКОЛОГИЯ ПАРАЦЕТАМОЛА - ПРЕДСТАВИТЕЛЯ БЕЗРЕЦЕПТУРНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ

1.1 История клинического  применения ненаркотических анальгетиков

В конце XIX века к числу наиболее часто применяемых жаропонижающих средств относились препараты коры хинного дерева, в частности хинин и галеновы препараты, получаемые из ивовой коры - первого промышленного источника салицилатов. Вместе с тем в Европе ощущался дефицит коры хинного дерева, в связи с чем был начат поиск более дешевых синтетических заменителей.

В 1886 г. были обнаружены антипиретические свойства ацетанилида, и он был внедрен в практику ("антифебрин"), однако этот препарат обладал выраженными токсическими свойствами. Парааминофенол как предполагаемое активное начало ацетанилида оказался не менее токсичным, чем ацетанилид. Из аминофенола в 1887 г. был получен ацетофенетидин (фенацетин), который применялся длительное время в комбинированных лекарственных формах как анальгетик и жаропонижающее средство [8], однако после сообщений о привыкании к фенацетин-содержащими препаратам и "фенацетиновой нефропатии" он был запрещен для медицинского применения в большинстве стран мира.

В 1893 г. Mering впервые обратил внимание на то, что соединение, известное в настоящее время как парацетамол, также обладает болеутоляющим и жаропонижающим эффектом [18]. Используемый автором образец, вероятно, не был «чистым», поскольку из полученных в клинических исследованиях данных он заключил, что этот препарат обладает побочными эффектами, аналогичными для парааминофенола, и следовательно, не может быть рекомендован в лечебных целях [18].

Интересно отметить, что болеутоляющие и жаропонижающие свойства парацетамола стали известны до того, как они были обнаружены у АСК, применение которой началось в 1899 г.

Уже в 1895 г. было высказано предположение о том, что парацетамол, возможно, присутствует в моче пациентов, принимающих фенацетин, а в 1889 г. удалось показать, что парацетамол является метаболитом ацетанилида. В 1948 г. Brodie and Axelrod установили, что парацетамол является основным (хотя и не единственным) продуктом метаболизма как фенацетина, так и ацетанилида [8]. Эти данные, а также результаты ряда экспериментальных исследований позволили заключить, что клиническая эффективность этих препаратов обусловлена их быстрым превращением в организме в парацетамол.

В результате открытия Brodie and Axelrod парацетамол получил свое новое рождение как анальгетик и антипиретик. В 1950 г. он стал доступен для применения в США в комбинации с АСК и кофеином, а в 1955 г. был разрешен для безрецептурного отпуска в Великобритании. Постепенно парацетамол стал доступным в качестве безрецептурного лекарственного средства во многих странах мира.

Парацетамол (Британская фармакопея) - 4-ацетамидофенол - имеет следующую структуру (Рис.1).

HNCOCH3

                  Рис.1. Химическая структура парацетамола.

    ОН

            1.2 Фармакодинамика и фармакокинетика парацетамола

В настоящее время принято считать, что механизм действия парацетамола связан с влиянием на синтез простагландинов. Вместе с тем полученые данные о центральном и периферическом действии парацетамола весьма противоречивы [13].

Полагают, что жаропонижающее действие парацетамола имеет центральный механизм и основано на изменении синтеза простагландинов группы Е в передних отделах гипоталамуса [28]. Так, парацетамол показал дозозависимый эффект при снижении лихорадки у кошек и крыс, вызванной системным или интрацеребральным введением 5-гидрокситриптамина и бактериальных пирогенов [29]. Парацетамол приводил к снижению содержания простагландина Е в жидкости, полученной из 3-го желудочка головного мозга кошек с лихорадкой, вызванной бактериальными пирогенами [13]. Парацетамол восстанавливал нормальную температуру тела у кошек с лихорадкой, вызванной введением различных пирогенов в преоптическую область гипоталамуса [5]. Введение парацетамола в боковые желудочки головного мозга мышей приводило к быстрому снижению температуры тела, при этом его концентрация в спинномозговой жидкости коррелировала со степенью снижения температуры [26].

эффект был связан не только с периферическим действием парацетамола, но возникал и за счет подавления ноцицепции на уровне спинного мозга [19]. Кроме того, было показано, что парацетамол, введенный интраперитонеально, угнетал ноцицептивную активность нейронов вентроталамического тракта у крыс, вызванную электростимуляцией [26].

Получены данные, свидетельствующие о том, что анальгетическое действие парацетамола опосредовано через серотонинэргическую систему. Так, антиноцицептивное действие парацетамола блокировалось интратекальным введением тропизетрона - антагониста 5-НТ3-рецепторов [30].

Анальгетический эффект парацетамола может осуществляться и через другие механизмы. Так, было показано, что парацетамол также угнетал потенциалы действия печеночных нервов перфузированной печени, которые возникали спонтанно или под воздействием ацетилхолина, брадикинина и серотонина [30]. Парацетамол подавлял ноцицептивную реакцию на брадикинин в препаратах спинного мозга новорожденных крыс, ингибировал антиноцицептивное действие морфина и усиливал антагонизм налоксона [24].

Существуют отдельные свидетельства центрального механизма болеутоляющего эффекта парацетамола и у человека [30]. Так, у здоровых добровольцев болевой порог, который измерялся субъективно, по визуальной аналоговой шкале и по ноцицептивному сгибательному рефлексу в ответ на чрескожную стимуляцию нерва, возрастал при внутривенном введении пропарацетамола в дозе 1000 мг, что предполагает центральный механизм аналгезии, так как ответ включает стимуляцию афферентных волокон плигаШ, а не периферических болевых рецепторов. Уменьшение максимального ответа на введение парацетамола было дополнительным свидетельством центрального действия препарата. Дополнительным доказательством в пользу рассматриваемой гипотезы может служить способность парацетамола легко проникать через гематоэнцефалический барьер.

Высказываются предположения о существовании особого типа циклооксигеназы (ЦОГ-3), на которую влияет парацетамол [7]. Третий подтип циклооксигеназы обнаружен у некоторых животных в центральной нервной системе. Отдельные авторы считают его разновидностью ЦОГ-1 [6] и связывают с ним центральный механизм анальгетического действия парацетамола, однако эта точка зрения не является общепринятой в связи с тем, что у человека пока не удалось обнаружить такой подтип фермента [16].

Результаты этих исследований подтверждают гипотезу о том, что жаропонижающий эффект парацетамола имеет центральную природу и обусловлен способностью препарата блокировать активность циклооксигеназы и, таким образом, снижать синтез простагландинов, который обычно возрастает при пирогенной стимуляции передней гипоталамической области [9].

Обезболивающий эффект парацетамола, по данным ряда исследований, имеет центральный механизм действия. Так, этот препарат при введении в забрюшинное пространство и в боковые желудочки головного мозга крыс эффективно снижал гипералгезию, вызванную введением карагенина [13]. Назначение парацетамола внутрь сопровождалось снижением гипералгезирующего действия арахидоновой кислоты и простагландинов, которые вводились в боковые желудочки головного мозга крысам в тесте вокализации ответа при электростимуляции [30]. Доза парацетамола, необходимая для устранения постишемической гипералгезии у крыс, была значительно ниже при введении в боковые желудочки головного мозга, чем при назначении внутрь [14]. Внутрибрюшинное введение парацетамола приводило к снижению болевой реакции, вызванной интратекальным введением субстанции Р или катепсина мышам, при этом Считается, что парацетамол не обладает противовоспалителным эффектом. Об отсутствии его противовоспалительной активности свидетельствуют исследования миграции лейкоцитов, замещения триптофана и активности лизосомальных ферментов, равно как и отсутствие влияния парацетамола на воспалительную реакцию, вызываемую введением уратных кристаллов в суставы конечностей [28]. Эти результаты согласуются с клиническими наблюдениями, согласно которым парацетамол не проявляет существенного противовоспалительного эффекта у пациентов с ревматоидным артритом. Вместе с тем ряд клинических данных указывает на то, что парацетамол способен снижать острую посттравматическую воспалительную реакцию [25].