Клиническая фармакология и токсикология парацетамола

Несмотря на то, что, до настоящего времени, ни в России, ни за рубежом не получено убедительных данных о возможности гепатотоксического действия парацетамола в терапевтических дозах у детей и взрослых, существует широко распространенное мнение о его возможной токсичности даже при правильном применении, особенно у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и пациентов с хроническими заболеваниями печени.

1.6 Возможность применения  парацетамола у лиц, злоупотребляющих  алкоголем, и пациентов с хроническими  заболеваниями печени

Проблема высокого уровня потребления алкоголя сохраняет в настоящее время свою актуальность для многих стран, в том числе для Российской Федерации. Поскольку у лиц, злоупотребляющих алкоголем, также могут отмечаться боли различной локализации и периоды высокой лихорадки, весьма важным становится вопрос о безопасности применения в таких случаях ненаркотических анальгетиков.

Существует широко распространенное мнение, что при одновременном приеме алкоголя гепатотоксичность парацетамола может возрастать, что может быть связано с отрицательным влиянием этанола на метаболизм парацетамола [37]. Алкоголь, воздействуя на систему цитохрома Р-450, теоретически может стимулировать образование токсичных метаболитов парацетамола, ограничивая возможности его метаболизма с помощью глюкуронизации. Дополнительную роль, кроме того, может играть снижение содержания глутатиона в печени, обусловленное недостаточным питанием больных хроническим алкоголизмом. Именно на этом основании высказывалось предположение, что лица, злоупотребляющие алкоголем и принимающие лекарства, активизирующие систему цитохрома Р450 (рифампицин, антиконвульсанты), имеют повышенный риск поражения печени в результате применения парацетамола, даже если последний используется в терапевтических дозах. Однако данное предположение было основано на теоретических данных о метаболизме парацетамола по малому пути и долгое время не имело клинических подтверждений у людей.

С тех пор был собран достаточно большой экспериментальный материал, свидетельствующий о потенциальной способности алкоголя усиливать гепатотоксический эффект парацетамола, который связан с образованием токсического метаболита в результате перегрузки обычных глюкуронидных и сульфатных путей. Вместе с тем были получены экпериментальные данные о том, алкоголь, введенный до применения парацетамола, может обладать гепатопротективным действием и увеличивать 1ЛЭ50 этого препарата. В экспериментах на микросомах печени мышей было показано, что алкоголь, вводимый за 30 мин до парацетамола, может снижать образование токсического продукта (ИАРС) посредством ингибирования цитохрома Р450 — фермента, ответственного за синтез последнего [20].

Клинические исследования показали, что уровень конъюгатов парацетамола с цистеином и меркаптуровой кислотой был несколько повышен (но оставался в пределах нормальных величин) у алкоголиков без поражения печени по сравнению со здоровыми и пациентами с алкогольным циррозом и что у них продуцируется несколько больше токсических метаболитов парацетамола, чем у здоровых лиц [32]. Однако в исследованиях Critchely and Prescott не было получено данных об активации метаболизма парацетамола по токсическому пути у алкоголиков [36]. Изучение выведения цистеиновых и меркаптуровых конъюгатов парацетамола у хронических алкоголиков не показало увеличения их содержания в моче [39]. При изучении биопсий печени, полученных от хронических алкоголиков, не было обнаружено каких-либо данных об активации ферментных систем, ответственных за метаболизм лекарств [38]. С другой стороны, в одном из исследований на основании более быстрого выведения токсического метаболита парацетамола у хронических алкоголиков, чем у здоровых людей, был сделан вывод, что продукция NAPQI у алкоголиков повышена [33]. Однако при изучении воздействия парацетамола на печень при его передозировке у алкоголиков не было получено данных о повышении риска гепатотоксичности [17].

Таким образом, полученные данные позволяют с большей степенью вероятности предполагать, что если алкоголики и имеют повышенный риск поражения печени при приеме парацеатмола, то наиболее вероятным механизмом является истощение запасов глютатиона, а не активация метаболизма через систему цитохрома Р450 [38]. Вместе с тем в отдельных работах было показано, что алкоголики имеют достаточно запасов глютатиона, чтобы без осложнений перенести разовую дозу парацетамола 2 г [34]. Таким образом, мнение о повышенном риске гепатотоксичности парацетамола в терапевтических дозах у алкоголиков, которое постоянно появляется в публикациях, имеет определенные теоретические и клинические основания, однако достаточных научных данных, подтверждающих его, в доступной литературе обнаружить не удалось.

Напротив, в одном рандомизированном контролируемом исследовании было показано, что непродолжительное (в течение 14 дней) применение парацетамола в терапевтических дозах (4 г в сутки) больными хроническим алкоголизмом, продолжающих активно употреблять алкоголь, не приводит к достоверному повышению уровня трансаминаз по сравнению с плацебо и не сопровождается ухудшением функционального состояния печени [12].

Анализ многочисленных описаний в литературе случаев гепатотоксического действия парацетамола у больных, злоупотребляющих алкоголем, позволил высказать предположение, что даже тогда, когда больной указывал на прием парацетамола в терапевтических дозах (не более 4 г в сутки), оценка уровня препарата в крови свидетельствовала о приеме более высоких доз [38].

 О.Б.В1оск на протяжении 6,5 лет  наблюдали в университетской  клинике Питсбурга 49 больных хроническим  алкоголизмом с поражениями печени, вызванными парацетамолом. В 28 случаях  речь шла о преднамеренном  приеме токсических доз парацетамола, тогда как у 21 больного поражения печени возникли на фоне терапевтического применения препарата. При этом, однако, у всех пациентов этой группы наблюдались эпизоды, когда они принимали парацетамол в дозе, большей, чем 4 г в сутки. У части пациентов гепатотоксический эффект парацетамола усугублялся длительным голоданием.

Специалистами многократно обсуждался вопрос о возможности назначения ненаркотических анальгетиков при алкогольных поражениях печени. В связи с этим применение данного препарата для лечения болевого синдрома у больных хроническим алкоголизмом, "готовых к сотрудничеству", признано целесообразным. Что же касается возможности использования у пациентов с хроническими заболеваниями печени НПВП, то их применение - с учетом высокого риска развития у таких больных ЖК-кишечных кровотечений на фоне портальной гастропатии и способности НПВП вызывать повышение уровня AJ1T и ACT - следует считать нежелательным [39].

Кроме того, работы, посвященные изучению эффективности применения парацетамола у больных с хроническим гепатитом и компенсированным циррозом печени (в том числе и алкогольной этиологии), показали, что непродолжительное (до 14 дней) использование этого препарата в терапевтических дозах (4 г в сутки) не сопровождается ухудшением функционального состояния печени [32]. Этот факт, по мнению ряда авторов, оправдывает назначение парацетамола пациентам с хроническими заболеваниями печени.

Пациенты с болезнями печени могут принимать парацетамол, хотя отдельные авторы считают, что при этом может возникнуть потребность в коррекции дозы [21]. Есть сведения о том, что у пациентов с острым или хроническим заболеванием печени время полувыведения парацетамола может удлиняться [37]. Исследования с применением однократных доз парацетамола показали, что время полувыведения препарата из плазмы не претерпевает значительного увеличения у больных со слабо выраженным нарушением печеночной функции [34], но возрастает у пациентов с тяжелыми поражениями печени, причем изменение этого параметра коррелирует с уровнем альбумина плазмы и протромбиновым временем. У пациентов с тяжелыми поражениями печени не отмечается изменений конъюгации парацетамола с глютатионом, что позволяет предположить отсутствие повышенного риска гепатотоксического действия однократных терапевтических доз парацетамола [34]. Применение парацетамола в дозе 4 г в сутки в течение 5 дней у пациентов с циррозом печени не приводило к кумулятивному эффекту [38].

Состоявшееся в 1995 г. в США рабочее совещание экспертов по проблеме клинической безопасности применения безрецептурных анальгетиков пришло к заключению, что применение ненаркотических анальгетиков (парацетамола и НПВП) у больных с заболеваниями печени в терапевтических дозах является возможным. При этом назначение парацетамола - ввиду отсутствия у него отрицательного действия на слизистую оболочку желудка - считается более благоприятным, чем использование НПВП. Кроме того, было подчеркнуто, что больные, злоупотребляющие алкоголем (т.е. принимающие более 60 г этанола в сутки), должны быть осведомлены о более высокой частоте возникновения у них ЖК-кровотечений при приеме НПВП, а также о возрастании у них риска гепатотоксического действия парацетамола при его приеме в дозах, превышающих 4 г в сутки [34].

Таким образом, в настоящее время не получено достаточных данных о том, что при одновременном приеме алкоголь усиливает гепатотоксическое действие парацетамола. Вместе с тем продолжающиеся публикации о гепатотоксичности парацетамола в терапевтических дозах, в том числе у лиц, злоупотребляющих алкоголем, продолжают формировать негативное отношение к препарату.

В доступной литературе нам не удалось обнаружить каких-либо данных о возможности применения анальгетиков у больных хроническим панкреатитом, значительная часть которого имеет алкогольную этиологию. При этом заболеваемость хроническим панкреатитом неуклонно растет как в России, так и за рубежом [16].

Согласно мнению ряда исследователей, парацетамол в терапевтических дозах может применяться у пациентов с хроническими заболеваниями печени, в том числе вирусной этиологии. Вместе с тем в доступной литературе нам не удалось найти работ о возможности использования парацетамола при гриппоподобном синдроме в результате интерферонотерапии у пациентов хроническими вирусными заболеваниями печени. Учитывая тот факт, что у ряда таких пациентов в результате интерферонотерапии развиваются цитолитические процессы в печени, исследование в этом направлении представляет особый интерес с точки зрения купирования гриппоподобного синдрома и безопасности применения анальгетиков.

На основании вышеизложенного представляется целесообразным продолжение исследований в напавлении получения данных доказательного характера о возможности применения парацетамола у лиц, злоупотребляющих алкоголем, включая болевой синдром при обострении хронического панкреатита алкогольной этиологии, и пациентов хроническими заболеваниями печени с гриппоподобным синдромом в результате интерферонотерапии.

1.7 Влияние безрецептурных  анальгетиков на слизистую оболочку  желудочно-кишечного тракта

По мнению ряда специалистов, поражение слизистой ЖЕСТ является ключевым вопросом безопасности пименения ненаркотических анальгетиков, особенно безрецептурных [10]. Так, установлено, что 50% всех госпитализаций по поводу острых желудочно- кишечных кровотечений связано с приемом НПВП, из них 84% обусловлено применением именно безрецептурных НПВП [3]. Если учесть, что ежегодные финансовые потери на лечение НПВП-гастропатии в США, включающие прямые и косвенные затраты, могут достигать 4 млрд. долларов [1], то актуальность этой проблемы становится очевидной.

Считается, что парацетамол не вызывает побочных эффектов со стороны ЖКТ, которые характерны для НПВП, включая АСК [4]. Его безопасность подтверждена в ряде экспериментальных работ и в клинических исследованиях.

Так, контролируемое эндоскопическое обследование 70 пациентов после однократного приема одинаковой дозы 650 мг АСК или парацетамола показало поражение от явного кровотечения до петехиальных кровоизлияний, тогда как в случае парацетамола никаких неблагоприятных реакций не наблюдалось [2]. При ежедневном применении парацетамола в дозе 4 г в сутки не было выявлено увеличения среднесуточной потери крови с калом, тогда как у 10 из этих пациентов, начавших принимать АСК, было обнаружено значимое увеличение среднесуточной кровопотери с калом.

Результаты сравнительного исследования влияния на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки кетопрофена (в суточной дозе 75 мг, которая разрешена к отпуску без рецепта врача в ряде стран) и парацетамола (в дозе 4 г в сутки), применявшихся в течение 7 дней, показали, что кетопрофен вызывал у многих больных подслизистые геморрагии и эрозии слизистой оболочки желудка, тогда как действие парацетамола на слизистую оболочку желудка не отличалось от такового при приеме плацебо [2].

Аналогичные результаты были получены при сравнении воздействия на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки ибупрофена (в суточной дозе 1200 мг, которая разрешена к отпуску без рецепта врача) и парацетамола (в дозе 4 г в сутки) [2].

Также было уствновлено, что АСК и ибупрофен в безрецептурных дозах достоверно увеличивает риск госпитализаций пациентов в связи с тяжелыми ЖК-осложнениями, в отличие от парацетамола, который не показал достоверного увеличения риска госпитализаций [3], парацетамол, в отличие от АСК и других НПВП, не повышает риск ЖК-кровотечения [7].

2 ОРГАНИЗАЦИЯ И РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Парацетамол – это синтетический лекарственный препарат, который относится к ненаркотическим обезболивающим средствам.

Парацетамол способен снимать любую боль (зубную, головную боль, мигрень, боль при ожогах и травмах) и имеет очень хороший жаропонижающий эффект. Очень важно, что Парацетамол хорошо усваивается: попадание его в кровь через желудочно-кишечный тракт.