Клиническая фармакология и токсикология парацетамола

Несмотря на то что в некоторых исследованиях, выполненных на крысах, была обнаружена противовоспалительная активность парацетамола, ее выраженность оказалась слишком мала для того, чтобы быть клинически значимой [23].

Простагландин является важным фактором в возникновении боли и отека при остром воспалении, а парацетамол может стимулировать его превращение в ПГЕ2 [22]. Этим, возможно, и объясняется «кажущееся» противовоспалительное действие парацетамола при остром воспалении и отсутствие такого эффекта при ревматоидном артрите.

Однократное введение парацетамола не сопровождалось значимыми изменениями концентрации ПГЕ2 и тромбоксана В2 в пробах синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом [23]. В то же время такие изменения наблюдались при введении НПВП, что также может объяснять отсутствие клинического эффекта парацетамола при лечении таких хронических воспалительных состояний, как ревматоидный артрит.

Получены данные о том, что парацетамол может снижать синовиальное воспаление при ДОА коленного сустава, однако авторы связывают этот эффект с центральным, а не местным действием препарата [8].

После приема внутрь парацетамол подвергается быстрому всасыванию. Установлено, что после приема парацетамола в дозе 325 мг порог болевой чувствительности, определяемый путем теплового воздействия на кожу, повышается в течение 30 мин, достигая максимума через 2 ч, и возвращается к норме через 4 ч [27]. В более поздних исследованиях с определением концентрации парацетамола в крови было показано, что она достигает пика в течение 30-90 мин [29]. Также было установлено, что как при однократном, так и при многократном приеме парацетамола его кинетика остается примерно одинаковой [26].

Всасывание парацетамола происходит главным образом в тонком кишечнике, поэтому скорость всасывания зависит от темпа желудочного [28]. Присутствие пищи в желудке также снижает скорость всасывания парацетамола [21]. Определение концентрации парацетамола в крови и моче показало, что у лиц, принявших 1 г препарата утром натощак, всасывание происходит почти в 5 раз быстрее, но в тех же суммарных количествах, что и в случае приема препарата после плотного завтрака с высоким содержанием углеводов [20].

Изменение желудочного рН (например, у пациентов с ахлоргидрией) не оказывает заметного влияния на всасывание парацетамола [28], однако сопутствующее внутривенное введение метоклопрамида (препарата, повышающего скорость желудочного опорожнения) повышает всасывание, хотя общее количество абсорбированного препарата при этом не возрастает [30].

Несмотря на то что парацетамол быстро всасывается из желудочно- кишечного тракта (ЖКТ) в неизмененном виде, пероральный прием препарата не обеспечивает его полного поступления в систему кровообращения - часть препарата «теряется» на первом этапе метаболизма [9]. Доля препарата, попадающая в систему кровообращения, судя по всему, зависит от принятого количества, снижаясь с 90% после приема 1-2 г до 68% после приема 0,5 г.

Считают, что при ректальном введении биодоступность парацетамола ниже, чем при приеме внутрь [30]. Было показано, что ректальное всасывание может носить чрезвычайно неустойчивый характер, причем биодоступность при этом составляет лишь 68,4-87,5% от уровня, наблюдаемого при пероральном введении, а время достижения максимума концентрации в крови оказывается более длительным [28]. Местная переносимость препарата при ректальном введении достаточно хорошая [17]. Установлено, что выбор основы для суппозитория оказывает существенное влияние на усваиваемость парацетамола при ректальном способе введения [28].

В качестве жаропонижающего средства парацетамол в форме свечей может быть столь же эффективным, как и препарат, принимаемый внутрь [28]. Было показано, что ректальное введение детям парацетамола в дозе 15-20 мг/кг вызывает такой же жаропонижающий эффект, что и прием аналогичной дозы парацетамола в форме сиропа [28]. В течение 3 ч у всех пациентов наблюдалось значимое снижение температуры тела, причем скорость этого снижения в обоих случаях была одинаковой.

Как известно, препараты в виде водорастворимых лекарственных форм всасываются быстрее, чем в форме обычных таблеток [29]. Было проведено сравнение концентрации парацетамола в крови у 12 испытуемых, принимавших препарат в дозе 300 и 600 мг в форме обычных таблеток или таблеток на щелочной водорастворимой основе. У испытуемых брали кровь через 20; 40; 60 и 120 мин после приема обычных таблеток, а спустя 3 дня повторяли тест с использованием водорастворимой формы. Средний уровень парацетамола в плазме через 20 мин после приема водорастворимого препарата более чем вдвое превышал таковой после приема в форме обычных таблеток. При введении водорастворимой формы максимальная концентрация в плазме также достигалась в 2 раза быстрее, чем в случае применения препарата в форме обычных таблеток. Присутствие соды в желудке увеличивает скорость всасывания парацетамола за счет ускорения эвакуации [16].

В других работах [17] было показано, что парацетамол в дозе 500 мг в форме обычных прессованных таблеток достигает пиковой концентрации в плазме крови в течение 30 мин - 2 ч, а в случае водорастворимого препарата у всех испытуемых максимальный уровень отмечался еще до истечения 30 мин. У 75% испытуемых концентрация в плазме при этом была выше, чем при приеме обычных таблеток. В другом исследовании было показано, что при введении парацетамола в дозе 1г концентрация в плазме через 15 мин и площадь под кривой через 30 мин были достоверно больше после приема водорастворимых таблеток, чем в случае приема обычных пресованных таблеток парацетамола [22].

Уровень концентрации парацетамола в крови и тканях можно рассматривать как показатель терапевтической активности.

Соотношение между концентрациями парацетамола в цельной крови и плазме в организме человека близко к единице. По сравнению с АСК парацетамол обладает более высокой способностью к проникновению в ткани мозга у мышей, крыс, кошек, собак и обезьян. Возможно, это объясняется тем, что он представляет собой неионизированное липофильное соединение, слабо связывающееся с белками плазмы [30]. Согласно имеющимся данным, парацетамол равномерно распределяется в тканях головного мозга, за исключением того, что у животных концентрация данного соединения в гипофизе оказывается в 2-3 раза выше, чем в других структурах мозга. Парацетамол выводится из тканей головного мозга быстрее, чем салицилаты, что согласуется с клиническими данными о менее продолжительном жаропонижающем действии этого препарата по сравнению с АСК.

В слюне человека парацетамол выявляется в концентрациях, коррелирующих с уровнем этого препарата в плазме крови [15].

Парацетамол определяется в грудном молоке [36]. В исследовании у кормящих матерей проводилось определение концентрации парацетамола и продуктов его метаболизма в грудном молоке и моче вскармливаемых новорожденных [31]. Количество парацетамола в грудном молоке зависело от интенсивности лактации. При этом средняя концентрация препарата после однократного приема до кормления составляла 6 мг/л. Количество парацетамола, поступающее вместе с молоком в организм младенца, составляло около 1% от принятой матерью дозы. По сравнению со взрослыми из организма новорожденных большая часть парацетамола выводится в неизмененном виде и меньшая — в виде глюкуронида.

При концентрации парацетамола в плазме крови, соответствующей терапевтическим дозам (до 60 мкг/мл), связывание препарата с белками плазмы крови у людей минимально. Однако при концентрациях, достигающих 280 мкг/мл, которые наблюдаются в случаях передозировки, доля связываемого препарата может составить 15-21% [31].

У новорожденных доля связываемого препарата несколько выше, чем у взрослых — соотношение 1:1,2 [37]. Сульфатные и глюкуронидные конъюгаты парацетамола не связываются с белками плазмы даже в относительно высоких концентрациях, наблюдаемых у пациентов с удаленной или отсутствующей почкой [25]. Это исследование также показало, что у пациентов, получающих парацетамола в обычных дозах, отсутствует значимый метаболизм этого препарата в почках.

Первым метаболитом парацетамола, который удалось обнаружить в моче, был сульфат парацетамола, в связи с чем его считали основным продуктом конъюгации. Однако вскоре было показано, что в организме человека 46% от принятой дозы препарата превращается в глюкуронид, тогда как на долю сульфата и неизмененного парацетамола приходится 26 и 4% соответственно [37].

Установлено, что при введении мужчинам 2 г парацетамола 2,8% препарата выводится в виде цистеинового производного неясной структуры, причем небольшая доля этого соединения превращается в меркаптуровую кислоту. Этот малый метаболический путь не привлекал к себе особого внимания до тех пор, пока в экспериментах на животных не было показано, что некроз печени, вызываемый парацетамолом в токсических дозах, опосредуется продуктом метаболизма, который в обычных условиях конъюгирует с глютатионом в процессе метаболического превращения меркаптуровой кислоты [29].

В более поздних исследованиях [31] было показано, что содержащиеся в моче продукты метаболизма парацетамола представлены в основном тремя типами соединений: простыми сульфатными и глюкуронидными эфирами, катехоловыми производными и сернистыми конъюгатами.

При введении парацетамола в терапевтических дозах окислительный путь метаболизма не играет заметной роли - катехоловые производные и цистеиновые конъюгаты составляют менее 20% от принятой дозы. Процесс окисления катализируется цитохром Р450-зависимой оксидазой [37].

Препарат в высокой (токсической) дозе, особенно у взрослых, может вызвать значительные изменения метаболизма парацетамола с активацией окисления системой цитохрома Р450 и образованием избыточного количества гепатотоксического метаболита М-ацетил-р-бензоаминохинона (ЛАРСЯ) [29]. КАРС>1 способен вызвать летальный некроз печени у животных и человека при условии снижения запасов глютатиона.

Проведенные на животных исследования механизма токсического действия парацетамола связывают его с изменениями в метаболизме препарата, происходящими по мере повышения его концентрации в печени. Существует зависимость между связыванием продуктов метаболизма парацетамола с глютатионом и поражением печени [33]. После приема парацетамола в терапевтических дозах активный метаболит обезвреживается в результате соединения с глютатионом. С увеличением дозы препарата запасы глютатиона в печени истощаются, и скорость образования активного метаболита становится выше скорости его конъюгации с глютатионом, в результате чего он вступает в соединение с макромолекулами клеток, приводя к некрозу последних.

У пациентов с передозировкой парацетамола в моче присутствуют те же метаболиты, что и после приема перепарата в терапевтических дозах, но одновременно с этим наблюдается значительное увеличение количества производных цистеина и меркаптуровой кислоты, коррелирующее со степенью повреждения печени [37].

За сутки с мочой может быть выведено до 98% от принятой дозы парацетамола [37]. Установлено, что клиренс парацетамола (но не его конъюгатов) связан со скоростью выделения мочи и не зависит от ее рН [34]. Ни скорость выделения мочи, ни ее рН не оказывают влияния на клиренс конъюгатов парацетамола. Нарушение функции почек сопровождается задержкой выведения парацетамола и его метаболитов, причем имеет место достоверная корреляция между суточным клиренсом креатинина и экскрецией свободного и связанного парацетамола. Вазопрессин усиливает канальцевую реабсорбцию парацетамола в почках [34].

Было показано [29], что заметное количество цистеиновых конъюгатов парацетамола выделяется с желчью, тогда как содержание в ней глюкуронидных конъюгатов и неизмененного парацетамола оказалось весьма незначительным. У пациентов с хроническими заболеваниями печени наблюдается увеличение периода полувыведения парацетамола из плазмы [13].

У здоровых добровольцев с мочой в неизмененном виде выводится лишь 3-4% от принятой терапевтической дозы парацетамола. В то же время у пациентов с некрозом печени [34], хроническим гепатитом и циррозом доля неизмененного препарата в моче возрастает [37]. У больных с уровнем билирубина в крови свыше 50 мкг/мл наблюдается значимое повышение сывороточного уровня неконъюгированного парацетамола. Желтуха сопровождается нарушением метаболизма парацетамола вследствие снижения скорости конъюгации или транспортировки в кровь уже конъюгированного препарата [37].

Анализ эмбриональной печеночной ткани показал, что у человека содержание в ней цитохрома Р450 (причастного к образованию потенциально токсичного продукта метаболизма парацетамола) составляет 10% от его уровня в клетках печени матери, причем способность печени человеческих эмбрионов к конъюгированию этого метаболита с глютатионом повышается с возрастом плода [35].

Эмбриональные печеночные клетки способны также конъюгировать парацетамол с сульфатом, но не с глюкуронидом [35]. Недоношенные и родившиеся в срок дети характеризуются весьма низкой способностью к образованию глюкуронидных конъюгатов. Замедленное образование связанного с глюкуронидом парацетамола компенсируется сравнительно быстрым образованием сульфата [28]. Время полувыведения парацетамола у новорожденных составляет 3,5 ± 0,85 ч, что несколько превышает этот показатель у взрослых 1,9 ± 2,2 ч [26].

У пациентов пожилого возраста всасывание парацетамола и способность к образованию конъюгатов снижена [37]. Время полувыведения препарата у них больше, чем у молодых людей 22-30 лет. Данный эффект связан, возможно, с наблюдаемым снижением клиренса креатинина у пожилых лиц. Указанное увеличение периода полувыведения носит незначительный характер (около 20 мин) и, вероятно, не имеет клинического значения.

В исследовании in vitro, проведенном у добровольцев в возрасте от 40 до 89 лет, не были выявлены какие-либо возрастные особенности в отношении метаболизма парацетамола [18]. В то же время сравнение метаболизма парацетамола у молодых и пожилых мужчин показало, что у пожилых имеет место снижение сульфатирования и почечного клиренса по сравнению с более молодыми субъектами [29]. Образование глютатионовых и глюкуронидных конъюгатов не зависело от возраста, а период полувыведения и пероральный клиренс были примерно одинаковыми в обеих возрастных группах.