Клиническая фармакология и токсикология парацетамола

У жителей африканских деревень, европейцев и иммигрировавших в Великобританию выходцев из Азии было проведено сравнение расовых и этнических особенностей метаболизма парацетамола [39], которое не выявило существенных различий в клиренсе и объеме распределения препарата у коренных африканцев и европейцев. Сравнение метаболизма парацетамола у европейцев и лиц китайской национальности также не выявило достоверных различий ни по одному из исследовавшихся параметров [38].

Таким образом, в настоящее время получены данные, свидетельствующие об анальгетическом и жаропонижающем действии парацетамола, которые связывают с влиянием препарата на синтез простагландинов в центральной нервной системе. Механизм обезболивающего действия парацетамола до конца не изучен, а результаты исследований свидетельствуют о том, что могут быть вовлечены как центральные, так и периферические механизмы аналгезии, при этом, центральным механизмам придается основное значение. Считается, что парацетамол не оказывает клинически значимого противовоспалительного эффекта.

Метаболизм парацетамола осуществляется по двум мажорным путям - сульфатированию и глюкуронированию, а также минорым — с образованием катехоловых производных и сернистых конъюгатов. Процесс окисления парцетамола катализируется цитохром Р450- зависимой оксидазой и при значительной передозировке может вызвать образование избыточного количества гепатотоксического метаболита, который в случае снижения запасов глютатиона приводит к некрозу гепатоцитов.

1.3 Клиническая эффективность  парацетамола

Получены многочисленные данные, основывающиеся на клинических исследованиях эффективности парацетамола у животных и человека, согласно которым его жаропонижающая и болеутоляющая эффективность в терапевтических дозах, по меньшей мере, не уступает таковой для АСК.

Анальгетический эффект парацетамола отчетливо проявляется при болях умеренной интенсивности: при головной боли, болях в спине, зубной боли, суставной боли и дисменорее.

В одной из первых работ ВгосНе препарат назначался в дозе 325 мг 12 здоровым женщинам. При этом использовалась методика, основанная на измерении болевой чувствительности с помощью излучаемого тепла. Результаты свидетельствовали о повышении болевого порога в течение 30 мин после приема препарата. Максимальный эффект достигался через 2 ч, а через 4 ч болевой порог возвращался к норме. Максимальное повышение болевого порога достигало 30%, тогда как в случае плацебо составило только 3%.

Парацетамол может быть эффективен для облегчения хронической боли. В одном из исследований, проведенном на 184 пациентах с остеоартритом коленного сустава, было установлено, что парацетамол (4000 мг/день) столь же эффективен, как и ибупрофен в низких (1200 мг/день) или высоких (2400 мг/день) дозах [37]. Ряд других исследований показал высокую эффективность парацетамола, которая не уступала НПВП, при остеоартрозе [37].

При сравнении эффективности парацетамола с другими анальгетиками при различных типах послеоперационных болей оказалось, что у детей, перенесших тонзилэктомию, парацетамол проявлял болеутоляющий эффект у сравнительно большего числа пациентов (88 из 100) по сравнению с АСК (67 из 100). К 6-му и 7-му послеоперационному дню у 8% детей, получавших АСК, развилось кровотечение из операционной раны, тогда как у пациентов, получавших парацетамол, кровотечения не наблюдалось [9].

В ряде исследований [29] была показана эффективность парацетамола у женщин с выраженной болью после эпизиотомии. Парацетамол в дозах 0,65-1,0 г оказывал болеутоляющий эффект, сравнимый с таковым для 0,6-0,65 г АСК. В двойном слепом исследовании парацетамол в дозе 1 г вызывал более выраженное облегчение боли, чем при использовании в дозе 650 мг у женщин с выраженной болью после эпизиотомии. Послеродовые боли, связанные со спазмами маточной мускулатуры и эпизиотомией, также уменьшались в результате применения парацетамола в дозе 1000 мг [39]. Двойное слепое контролируемое исследование парацетамола и АСК, проведенное у 373 рожениц, показало, что при умеренно выраженной боли значимое (по сравнению с плацебо) улучшение отмечалось в случае применения АСК или парацетамола [39].

Сравнительные исследования эффективности парацетамола и препаратов, которые отпускаются по рецепту, включая кеторолак, бромфенак, ибупрофен, индопрофен, флурбипрофен, напроксен, меклофенамат и ацеклофенак, показали, что болеутоляющий эффект парацетамола не уступает или даже превосходит таковой для перечисленных средств при послеоперационных болях. В двух исследованиях, проводившихся на 150 пациентах, подвергшихся ортопедической операции, облегчение боли после приема кеторолака в дозе 10 мг и бромфенака в дозе 10 мг было таким же, как и после приема парацетамола в дозе 1000 мг [27].

У пациентов с болью и отеком после хирургического стоматологического вмешательства назначение парацетамола в дозе 1000 мг 4 раза в день с последующим переходом на прием 500 мг 4 раза в день давало тот же эффект, что и применение двойной дозы препарата (2000 мг дважды в день с последующим переходом на 1000 мг дважды в день) [27].

В исследовании на 24 пациентах велось наблюдение за выраженностью боли и отечности после стоматологического хирургического вмешательства, когда пациенты принимали парацетамол (по 1000 мг 3 раза в день с последующим переходом на 500 мг трижды в день) или метилпреднизолон (24 мг в день операции и 60 мг по убывающей схеме на протяжении последующих 3 дней). Парацетамол оказывал несколько большее болеутоляющее действие в часы, непосредственно следующие за операцией, однако в последующие дни эффективность обеих схем была одинаковой [36].

У онкологических больных (с кишечной, забрюшинной или костной локализацией процесса), испытывающих боль с интенсивностью от слабой до умеренной, было показано, что степень облегчения боли после приема парацетамола в дозе 650 мг существенно не отличалась от той, которая наблюдалась в результате приема АСК в такой же дозе [29].

В группе 225 онкологических больных с одинаковой интенсивностью болевого синдрома по данным ВАШ проводилось сравнение эффективности плацебо с парацетамолом в дозе 1 г и комбинированного болеутоляющего препарата, содержащего 65 мг декстропропоксифена, 227 мг АСК, 162 мг фенацетина и 32,4 мг кофеина.

Было установлено, что по степени облегчения боли парацетамол оказался более эффективным [39].

Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо- контролируемого исследования, проведенного в США, показали, что парацетамол высокоэффективен и хорошо переносится пациентами, страдающими мигренью. Парацетамол в дозе 1000 мг быстро устранял боль, фото- и фонофобию, а также функциональную нетрудоспособность [25]. Эффективность парацетамола при слабой и умеренной головной боли подтверждают другие отечественные и зарубежные специалисты [29].

В 1893 г. Hinsberg and Treupel сообщили о том, что жаропонижающая активность парацетамола в дозе 500 мг эквивалентна таковой при использовании фенацетина в дозе 700 мг.

В последнее время наблюдается более широкое использование парацетамола для лечения лихорадки у детей, что отражает современные представления о безопасности жаропонижающих средств в педиатрической практике [24].

При сравнении жаропонижающего эффекта парацетамола и АСК у 100 детей, применявшихся в дозах 60 и 65 мг/кг/сут, соответственно, было показано, что эффективность обоих препаратов была «по существу одинаковой». Парацетамол начинал действовать несколько быстрее, чем АСК, однако продолжительность действия у него была несколько ниже. Парацетамол также эффективно использовался для предотвращения лихорадки при проведении профилактических прививок у детей [35].

У 61 ребенка младше 12 лет было проведено сравнение парацетамола (15 мг/кг через каждые 6 ч) и ибупрофена (2,5; 5,0 или 10,0 мг/кг через каждые 6 ч) в жидкой лекарственной форме [35]. Парацетамол и ибупрофен в дозе 10 мг/кг давали одинаковый терапевтический результат, тогда как ибупрофен в более низких дозах оказывал менее выраженное жаропонижающее действие. Переносимость обоих препаратов была одинаково хорошей.

В аналогичном исследовании [33], включавшем 178 детей в возрасте до 12 лет, было показано, что эффективность парацетамола в дозе 12,5 мг/кг соответствовала эффективности ибупрофена в дозе 10 мг/кг.

По данным крупного проспективного исследования [24], ибупрофен в дозе 10 мг/кг и парацетамол в дозе 15 мг/кг оказывали сходный жаропонижающий эффект у 84 тыс. детей. Однако при сравнении безопасности амбулаторного применения парацетамола и ибупрофена было установлено, что относительный риск развития побочных реакций (парацетамол/ибупрофен) в расчете на 100 тыс. детей был выше у ибупрофена: боли в животе 0/7,2, мультиформная эритема 1/3, падение числа лейкоцитов 0/14, рвота, гастрит 0/20. Четверо детей из группы получавших ибупрофен были госпитализированы по поводу желудочно- кишечного кровотечения, которое, однако, не потребовало серьезных терапевтических вмешательств.

Согласно материалам ВОЗ, препаратом выбора у детей в качестве жаропонижающего средства является парацетамол [37]. По мнению ведущих педиатров, парацетамол у детей оказывает не меньший жаропонижающий эффект чем НПВП, при этом он значительно превосходит их по безопасности [25].

Вместе с тем, в ряде публикаций обсуждается токсическое действие парацетамола в терапевтических дозах у детей [37]. Ряд этих авторов считает необходимым снизить суточную дозу парацетамола для детей [37], хотя в ряде других исследований отстаивается точка зрения о необходимости увеличения терапевтической дозы парацетамола у детей [36] до 20 мг/кг.

Эффективность парацетамола в отношении купирования лихорадки у взрослых подтверждается результатами его применения в качестве антипиретика для профилактики и лечения лихорадочных состояний, включая пациентов, поступающих в отделения интенсивной терапии [38].

Таким образом, парацетамол является эффективным анальгетиком при болях умеренной и средней интенсивности. В сопоставимых дозах (разовой 0,5-1 г; суточной 4 г.) парацетамол, по крайней мере, не менее эффективен, чем АСК и другие НПВП в безрецептурных дозах [37].

Несмотря на то что, ВОЗ рекомендует парацетамол как предпочтительный анальгетик для лечения инфекционной лихорадки у детей, существует альтернативное мнение ряда специалистов, которые считают этот препарат потенциально токсичным для данной категории пациентов и высказывают мнение о целесообразности снижения его терапевтической дозы.

Включение парацетамола в многочисленные контролируемые исследования других анальгетиков в целях сравнения позволяет говорить о том, что парцетамол является стандартом оценки их эффективности безопасности и может рассматриваться в качестве модели для оценки других анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта.

1.4 Взаимодействие с другими  препаратами

Парацетамол широко используется в сочетании с другими анальгетиками, в частности с кодеином. Считается, что добавление кодеина к анальгетику способно увеличить болеутоляющий эффект [36]. Результаты некоторых исследований, проведенных на животных и в клинике, позволяют предположить наличие синергичного эффекта у парацетамола и кодеина. Сочетанное применение парацетамола и кодеина основывается на отсутствии метаболических взаимодействий, одинаковой продолжительности действия и сочетании центральных и периферических механизмов действия [39].

Болеутоляющее действие комбинированных препаратов парацетамола с кодеином сравнивали с изолированным эффектом парацетамола, кодеина, АСК и ряда других НПВП. В целом сочетание парацетамола и кодеина обеспечивает получение болеутоляющего эффекта, который является достаточным и эквивалентным тому, который удается достичь многими НПВП. Вместе с тем не получено данных, которые свидетельствовали бы о значительном превосходстве парацетамола в сочетании с кодеином в низких дозах.

В одном из исследований было показано, что потенцирование парацетамола кофеином обусловлено не фармакокинетическим взаимодействием, а неким фармакодинамическим механизмом [39]. Улучшение настроения и общего самочувствия под влиянием кофеина - хорошо известный факт, причем испытывающие боль пациенты вполне могут воспринимать эти явления как своего рода болеутоляющий эффект. В то же время существуют предположения и о прямом анальгетическом действии кофеина. Двойное слепое исследование эффективности ряда болеутоляющих препаратов, принимаемых после удаления зуба, показало, что эффект комбинированного препарата, содержащего парацетамол (1000 мг) и кофеин (100 мг), существенно превосходил эффект парацетамола в дозе 1000 мг [37].

В двойном слепом перекрестном исследовании [16] проводилась оценка болеутоляющего действия парацетамола (1000 мг), АСК (1000 мг), парацетамола с кофеином (1000 мг/100 мг) и плацебо у пациентов с идиопатической головной болью. У пациентов с головной болью, принимавших парацетамол с кофеином, первый прием сопровождался полным устранением или значительным облегчением боли в 83% случаев, у принимавших парацетамол - в 58%, АСК - в 52%, плацебо - в 19%. У пациентов, нуждавшихся в повторном приеме лекарства по прошествии 4 ч, снятие или значительное облегчение боли в итоге было достигнуто соответственно в 93; 77; 55 и 19% случаев.

Одновременное введение антацидных препаратов и прохлорпиразина может замедлить всасывание парацетамола [37]. Напротив, одновременное введение хлорохина усиливает всасывание парацетамола, не оказывая влияния на его метаболизм [33]. Установлено также, что препараты, задерживающие опорожнение желудка, снижают всасывание парацетамола [38]. Скорость всасывания парацетамола может существенно замедляться при одновременном приеме активированного угля или холестирамина.

Сопутствующий прием АСК, кофеина или кодеина не оказывает значимого влияния на метаболизм парацетамола [36]. Аскорбиновая кислота в высоких дозах (3 г) существенно увеличивает период полувыведения парацетамола, конкурируя с парацетамолом за сульфатные радикалы, участвующие в его метаболизме [33].

Увеличение количества потребляемого алкоголя и выкуриваемых сигарет приводит к достоверному повышению плазменного клиренса парацетамола [31]. Кроме того, этот показатель возрастает у женщин, пользующихся пероральными противозачаточными средствами на 30-40%, что обусловлено усилением конъюгации с глюкуронидом, но не сульфатом [28].