Клиническая фармакология и токсикология парацетамола

Показано, что пробенецид достоверно увеличивает период полувыведения и снижает клиренс парацетамола [30], аналогичные свойства обнаружены также у изониазида [31], циметидина и ранитидина [36], пропранолола [31]. Циметидин снижает проявления токсического действия парацетамола в большой дозе. Поскольку циметидин способен ингибировать систему цитохрома Р450, ответственную за окислительный метаболизм парацетамола (и, следовательно, за гепатотоксический метаболит NAPQI), высказывались предположения о целесообразности использования этого вещества (наряду с ацетилцистеином) для лечения состояний, связанных с передозировкой парацетамола [29]. Ранитидин тоже проявляет аналогичный, хотя и значительно менее выраженный эффект в отношении системы цитохрома Р450 [34].

В последнее время в литературе обсуждают способность парацетамола повышать концентрацию в плазме, и соответственно, токсичность зидовудина. Тем не менее изучение влияния парацетамола на метаболизм зидовудина в микросомальных препаратах печени in vitro не выявило никакого ингибирующего эффекта. В двух исследованиях с сочетанным применением парацетамола и зидовудина у больных, инфицированных ВИЧ, также не было показано влияние парацетамола на конъюгацию зидовудина [35].

Результаты изучения последствий совместного применения парацетамола и хлорамфеникола носят противоречивый характер. При одновременном приеме с парацетамолом время полувыведения хлорамфеникола может удлиняться с 2-3 ч, что соответствует нормальному показателю, до 18-24 ч [17]. Разные авторы сообщают о повышении, снижении или отсутствии изменений показателя клиренса хлорамфеникола под влиянием сопутствующего введения парацетамола [32]. Хотя эти два препарата редко используются совместно, результаты проведенных исследований указывают на то, что в подобных случаях, возможно, следует осуществлять специальный контроль за их уровнем в организме.

Таким образом, парацетамол практически не оказывает значимого влияния на фармакологические свойства наиболее широко применяемых лекарственных средств. С другой стороны, некоторые препараты в результате своего прямого фармакологического действия могут замедлять всасывание парацетамола. Ряд лекарственных средств могут оказывать влияние на его метаболизм и уровень концентрации в крови. Однако считается, что последние эффекты не имеют клинической значимости в случае применения парацетамола в терапевтических дозах.

            1.5 Гепатотоксичность парацетамола

В Европпе и США ежегодно потребляется более 24 млрд. таблеток парацетамола (около 12 тыс. т) и выписывается около 115 млн. рецептов на парацетамолсодержащие препараты [34]. В доступной литературе имеются данные, что в 1995 г. в США было зарегистрировано 27 586 случаев передозирования парацетамолом у взрослых и36 106-у детей [34], смертельный исход наблюдался только у взрослых в 35 (0,13%) случаях.

Установлено, что возможность токсического повреждения печени определяется дозой, в которой принимают парацетамол. Однократный прием в дозе, значительно превышающей терапевтическую (токсическая доза более 150 мг/кг), в большинстве случаев с суицидальными целями, может приводить к развитию в печени центролобулярных некрозов и печеночной недостаточности [37].

Многие исследования были посвящены изучению взаимосвязи между поражением печени и дозой принятого парацетамола [33], которые позволили рассчитать, что у здоровых индивидуумов поражение печени становится вероятным в результате применении парацетамола в дозах свыше 15 г, тогда как у пациентов с активированными ферментами печени, отвечающими за образование токсического метаболита (NAPQI), эта доза составляет 10 г. Эти результаты согласуются с данными ряда клинических наблюдений [34], которые подтвердили минимальную токсичекую дозу парацетамола 10 г. L. Prescott и N. Wright рассчитали количество всасываемого парацетамола при передозировке. Среднее количество всасываемого парацетамола у пациентов, избежавших поражения печени, оказалось равным 12,7 ± 1,7 г. В этом же исследовании было показано, что в одном случае передозировки, когда пациент остался жив, абсорбированная доза парацетамола составила 34,9 г [35]. Большая часть пациентов, принявших менее 25 г парацетамола, выживают, однако с увеличением дозы выше этого уровня вероятность летального исхода возрастает, хотя есть сообщение о пациенте, выжившем после приема 75 г препарата [35]. Таким образом, минимальная смертельная доза парацетамола в случаях, когда не применяется лечение специфическим антидотом и отсутствует активация ферментов, ответственных за образование NAPQI, соответствует 20-25 г. В случае активации системы цитохрома Р450 различными медикаментами эта доза может составлять 10 г.

Эти данные косвенно подтверждают результаты исследования применения парацетамола у здоровых добровольцев, принимавших препарат в терапевтической дозе 4 г/сутки, а также в супратерапевтической дозе 6 и 8 г/сутки, которые не выявили признаков токсического поражения и снижения функции печени [35].

Гепатотоксичность парацетамола объясняется особенностями его метаболизма, на который могут влиять доза принятого препарата, возраст, одновременный прием индукторов системы цитохрома Р450. У детей метаболизм парацетамола имеет особенности в связи с незрелостью системы цитохрома Р450. По этой причине практически весь парацетамол метаболизируется по сульфатному и глюкуронидному путям и небольшая часть выводится в неизмененном виде [32]. Это объясняет тот факт, что случаи гибели детей младшего возраста вследствие передозировки парацетамола встречаются исключительно редко [31].

Кроме дозы и возраста на гепатотоксичность парацетамола могут оказывать влияние низкий уровень запасов глютатиона (например, при истощении, голодании, хроническом алкоголизме), препараты, способные активировать соответствующее звено цитохрома Р450 (некоторые психотропные средства), хронические заболевания печени (за счет снижения запасов глютатиона) и почек (из-за снижения клиренса парацетамола) [37].

Вместе с тем в ряде публикаций обсуждается гепатотоксическое действие парацетамола, применяемого в терапевтических дозах [34]. Анализ 41 публикации такого характера о передозировании парацетамолом у детей (104 наблюдения) и 46 у взрослых (58 наблюдений) установил следующие факты:

1. в 98% наблюдений у детей и 54% у взрослых был установлен токсический уровень концентрации парацетамола в крови, который не соответствовал принятой «терапевтической» дозе;
2. у остальных 2% у детей и 33% взрослых измерение концентрации парацетамола в крови не проводилось;

3) более 90% детей и 60% взрослых имели  характерную клинико- лабораторную  картину поражения печени вследствие  передозирования парацетамолом [38]. Несмотря на то, что проведенный анализ свидетельствует об отсутствии убедительных данных доказательного характера о возможности гепатотоксического действия парацетамола, применяемого в терапевтических дозах, ряд отечественных и зарубежных авторов имеют диаметрально противоположную точку зрения [32], вплоть до запрещения применения парацетамола в качестве безрецептурного лекарственного средства.

Следует отметить, что, по мнению ряда авторов, опасность передозирования парацетамолом несколько преувеличена [18]. Так, по данным госпиталей скорой помощи в Эдинбурге и Ньюкастле, среди 561 случая поступления пациентов с передозированием парацетамолом только 73 человека (13%) имели риск серьезного поражения печени, о чем свидетельствовал высокий уровень концентрации парацетамола в крови [38]. Из них тяжелое поражение печени (активность плазменных трансаминаз более 1000 МЕ) развилось у 42 (7,5%). 10 (1,8%) пациентов умерло. В США с 1976 по 1985 г. было зарегистрировано около 11 тыс. случаев предположительной передозировки парацетамолом, подавляющее большинство из которых представляли собой суицидальные попытки. Существенно, что из 2540 этих пациентов, которым своевременно был введен N-ацетилцистеин в качестве антидота, умерло только 11 [37]. Его назначение в течение первых 10 ч после передозирования парацетамолом позволяет предотвратить поражение печени и летальный исход вследствие печеночной недостаточности. N-ацетилцистеин является донатором свободной SH-группы и, связывая токсические продукты метаболизма парацетамола системой цитохрома Р450, предотвращает поражение печени.

В последние годы в ряде стран отмечается снижение случаев передозирования парацетамолом. Так, в Великобритании с 1998 по 1999 г. число случаев передозирования парацетамолом снизилось на 29%, при этом число тяжелых случаев (угрожающих жизни согласно данным концентрации парацетамола в крови) сократилось на 63% [24]. Причиной этого стали введенные ограничения по содержанию парацетамола (не более 9 г) в упаковке, разрешенной для безрецептурного отпуска, и замена емкостной фасовки (во флаконы) на блистерную в целях снижения количества таблеток в одной упаковке.

Смерть при отравлении парацетамолом неизменно связана с массивным некрозом печени, который может наблюдаться в результате приема препарата в чрезмерно высокой дозе (более 10 г) [38]. Следует отметить, что сведения, полученные от самого пациента или очевидцев о количестве принятого парацетамола, очень редко отражают действительность, о чем свидетельствует концентрация парацетамола в крови [38], которая является одним из способов оценки риска поражения печени. Метод заключается в определении зависимости концентрации парацетамола в крови от времени, прошедшего с момента передозировки, поскольку между поражением печени и плазменным уровнем парацетамола существует корреляция. Изменения в печени становятся вероятными, когда уровень препарата в плазме превышает 200 мкг/мл через 4 ч либо 50 мкг/мл через 12 ч, или когда препарат присутствует в плазме по прошествии 24 ч [37]. Высказывается также предположение, что более точным прогностическим показателем может служить время полувыведения парацетамола из плазмы, причем повреждения печени следует ожидать в случаях, когда этот параметр превышает 4 ч [37]. В одной из работ в качестве более надежного прогностического показателя степени поражения печени была предложена 14С-амидопириновая дыхательная проба [36], с помощью которой определяется функциональная способность печеночных микросомальных ферментов.

После применения парацетамола в чрезмерно высокой дозе серьезная симптоматика может отсутствовать на протяжении многих часов [15]. В первые 12-24 ч у пациента может и не быть никаких патологических признаков, за исключением бледности кожных покровов, тошноты и рвоты, и ничто не свидетельствует о серьезности ситуации до тех пор, пока через 4-6 дней у него не разовьется печеночная недостаточность [37].

В первые 48 ч стандартные печеночные пробы не имеют существенного прогностического значения, поскольку серьезные изменения в печени обычно наступают лишь спустя 2-3 дня после передозировки. Если к этому моменту уровень билирубина крови превышает 4мг/100мл, а коэффициент протромбинового времени оказывается выше 2,2, прогноз носит неблагоприятный характер [33]. Высокий уровень активности трансаминаз является надежным свидетельством серьезных гистологических изменениях в печени [28], но имеет существенно меньшее прогностическое значение.

Показателями неблагоприятного прогноза служат также отек мозга или гипотензия, требующая введения инотропных средств [21]. К числу других прогностических параметров относят фактор свертывания V и соотношение факторов VIII/V, наличие гипофосфатемии, протромбиновое время и задержку поступления в стационар [32]. Так, уровень фактора V в плазме, составляющий менее или равный 10% от нормы, а также увеличение соотношения VIII/V свыше 30 указывают на неблагоприятный исход, точно так же, как и развитие тяжелой печеночной комы в течение 23 дней после передозировки препаратом. Гипофосфатемия также имеет высокую корреляцию с тяжестью отравления парацетамолом, вероятной причиной которой является потеря фосфатов с мочой [36].

Кроме того, было установлено, что ключевым фактором прогноза является время назначения специфического антидота — ацетилцистеина, который оказывал благоприятное воздействие на состояние больных даже при введении его по прошествии более 16 ч после передозировки, однако вероятность успеха значительно возрастала, когда антидот вводили без промедления [35]. Он также был эффективен при передозировании парацетамолом у беременных [27].

Считают, что 1М-ацетилцистеин действует посредством восстановления истощенных запасов глютатиона в печени и в почках и выполняет роль альтернативных субстратов для промежуточных токсических продуктов метаболизма парацетамола. В то же время имеются данные, что антидоты могут также служить источником свободной серы (и следовательно, сульфата), способствуя тем самым повышению доли парацетамола, подвергающегося метаболическому превращению в сульфат [39].

По данным функциональных печеночных проб и биопсии печени, у пациентов с тяжелым передозированием парацетамола, выживших после массированного некроза печени, не остается никаких остаточных повреждений [17].

Таким образом, своевременное назначение 1М-ацетилцистеина позволяет сохранить жизнь пациентам с некротическим поражением печени в результате передозирования парацетамолом.

Сведения о потреблении и частоте передозирования парацетамолом в целом по России в доступной литературе отсутствуют. Имеются данные о частоте госпитализаций в токсикологическое отделение НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского в результате передозирования парацетамолом, которая составила 7 наблюдений за 1997 г. [14]. К сожалению, эти данные не позволяют получить представление об общей частоте отравлений парацетамолом в Москве, так как пациенты могут быть госпитализированы в разные лечебные учреждения города, а единая база данных отравлений в Москве отсутствует.

Исследование потребления и частоты передозирования парацетамолом в Российской Федерации в динамике может способствовать более глубокому пониманию значимости данной проблемы в аспекте безопасности населения. Не менее важным представляется сравнительное исследование частоты отравлений парацетамолом в масштабах одного крупного населенного пункта, что может позволить сопоставить объем потребления препаратов с частотой отравлений.