Лекции по "Патофизиология"

                                                                                                    (тиамин)

 

3.   На стадии промежуточного обмена нарушается процесс гликогенолиза (распада гликогена). В норме глюкоза при участии гексокиназы превращается в гликоген, который откладывается в печени. Гликоген под влиянием глюкозо-6-фосфатазы вновь распадается до глюкозы. При дефиците глюкозо-6-фосфатазы глюкоза в избытке переходит в гликоген и накапливается в печени. При этом содержание гликогена возрастает не только в клетках печени, гепатоцитах, но и в соединительной ткани, мышцах, миокарде, почках. Избыточное накопление гликогена приводит к развитию гликогеноза. При этом нарушаются функции различных систем. Дефицит глюкозо-6-фофатазы может быть наследственного характера. У детей в этом случае развивается болезнь Гирке.
4.    

                                                           Гексокиназа 

                  Глюкоза                                                              Гликоген 

                                            Глюкозо-6-фосфатаза

 

 

                                  Нарушение нейрогормональной регуляции

Нарушение на этой стадии проявляются в виде гипергликемии - увеличения содержания в крови глюкозы свыше 5,7 мМоль/литр. Основные формы гипергликемий: 1) алиментарная - при избыточном поступлении в организм углеводов, 2) эмоциональная - при стрессе, неврозах, 3) гормональная - при гиперсекреции большинства гормонов, 4) при дефиците инсулина, 5) при умеренной физической нагрузке, 6) при некоторых видах наркоза. Центральной патологией этой стадии является сахарный диабет. Основным симптомом заболевания является гипергликемия. Если содержание глюкозы в крови превышает нормальную величину в 2 раза, то глюкоза появляется в моче - развивается глюкозурия. Для сахарного диабета характерна полиурия - повышение диуреза. Полиурия развивается по механизму осмотического диуреза. Это приводит к развитию дегидратации и возбуждению. питьевого центра - повышенной жажде - полидипсии. Несмотря на гипергликемию, глюкоза не поступает в клетки. Это приводит к полифагии - избыточному потреблению пищи.

Согласно классификации экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) различают сахарный диабет I типа (инсулинозависимый, панкреатический) и II типа (инсулинонезависимый, внепанкреатический). В основе развития сахарного диабета I типа лежит дефицит выработки инсулина в  b -клетках поджелудочной железы. Этот тип сахарного диабета чаще встречается у детей и в молодом возрасте до 35 лет. У людей старшего возраста чаще наблюдается инсулинонезависимый сахарный диабет (II типа). Развитию диабета II типа способствуют избыточный вес, эмоциональный стресс, наследственная предрасположенность.

                                   Панкреатическая инсулиновая недостаточность 

    Это - инсулинозависимый сахарный диабет, диабет I типа.

              Этиология

Среди этиологических факторов играют роль нарушение функции  b -клеток инсулярного аппарата при психоэмоциональном стрессе, перенапряжении инсулярного аппарата, перегрузке организме глюкозой, аутоиммунные процессы. В   b-клетках поджелудочной железы вырабатывается белок 64-КД. Иммунная система  может отреагировать на этот белок как чужеродный, развивается аутоаллергический процесс. Существуют    b-тропные вирусы, имеющие сродство к   b-клеткам. Это вирусы,  вызывающие краснуху, корь, респираторные аденовирусы. Они способны образовывать промежуточные антигены с белками  b -клеток и вызывать развитие аутоаллергического процесса, что приводит к нарушению выработки инсулина. Этот процесс очень медленный и вызывает развитие скрытого сахарного диабета.

Для диагностики скрытого сахарного диабета используется сахарная нагрузка. При скрытом сахарном диабете содержание глюкозы в крови натощак составляет 4,5-5 мМоль/литр. После нагрузки алиментарной глюкозой через 1 час ее концентрация в крови резко увеличивается, но через 2 часа в отличие от здорового человека (I) не снижается до нормы (II).

                         Механизмы развития сахарного  диабета I типа

  В механизмах  развития сахарного диабета I типа играют роль:

         1. Нарушение трансмембранного переноса  глюкозы в клетку

         2. Нарушение механизмов внутриклеточного  превращения глюкозы 

                       Нарушение трансмембранного переноса  глюкозы 

  Глюкоза  поступает в клетку благодаря  специфическому белку-переносчику, активность которого зависит  от ионов натрия и Nа+-К+ -насоса. Этот процесс энергозависим: играет роль Nа+ -К+  -зависимая АТФаза.

  Перенос  глюкозы в клетку обеспечивается  также инсулином. При дефиците  инсулина нарушается процесс  переноса глюкозы в клетку  и глюкоза остается в крови, развивается гипергликемия.

              Нарушение механизмов внутриклеточного  превращения глюкозы

 

                                                     Инсулин 

                            - 4 раза                                                              - 9 раз

                    Гексокиназа                                                Гликогенсинтетаза

ГЛЮКОЗА                         ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТ                                     ГЛИКОГЕН

                     Глюкозо-6-                                                 фосфорилаза

                     фосфатаза

                                                                                 Пентозофосфатный

                                                                                            цикл                           СНС

 

                                                                                                      НАДФ.Н                                                                                                                                                                                                                        Катехоламины                                                                                                                 

                           - 40%

   Цикл  Кребса -----------------        АцКоА                                   ЖИРЫ

                                                                              липаза                                      Адреналин

                                                                                                                      

                            Холестерин                      Кетоновые тела

                                                       (ацето-ацетат,   b-оксибутират, ацетон)

                                                                                                                                                        

Глюкоза в крови с участием гексокиназы превращается в глюкозо-6-фосфат.Глюкозо-6-фосфат с участием гликогенсинтетазы превращается в гликоген в печени. Гликоген с участием фосфорилазы расщепляется до глюкозо-6-фосфата.  Часть глюкозо-6-фосфата при участии глюкозо-6-фосфатазы вновь превращается в глюкозу, а часть его переходит в АцКоА.  АцКоА как промежуточный продукт обмена веществ включается в цикл Кребса, переходит в жир с участием никотинамиддинуклеотид фосфат восстановленный (НАДФ.Н). Этот фермент активируется в пентозофосфатном цикле. Активность этого цикла зависит от содержания глюкозо-6-фосфата. Из АцКоА образуется некоторое количество холестерина и кетоновых тел в виде ацето-ацетата,   b -оксибутирата и ацетона.

При инсулиновой недостаточности в 4 раза снижается активность гексокиназы и одновременно активируется распад глюкозо-6-фосфата под влиянием глюкозо-6-фосфатазы. В 9 раз тормозится активность гликогенсинтетазы и активируется распад гликогена. При дефиците инсулина на 40% снижается активность цикла Кребса, в результате чего образуются промежуточные кислые метаболиты - лактат и пируват. Развивается внутриклеточный ацидоз. При инсулиновой недостаточности в 5 раз уменьшается активность пентозофосфатного цикла и НАДФ.Н. В связи с этим под влиянием липазы  активируется распад жиров до жирных кислот. В этих условиях АцКоА преимущественно идет на образование холестерина и кетоновых тел. Развивается гиперкетонемия (свыше 100  m Моль/литр) и гиперкетонурия (свыше 1000   mМоль/литр). Накопление в крови кетоновых тел  вызывает развитие кетоацидоза. Развитие кетоацидоза характерно при сахарном диабете у детей. При избыточном образовании холестерина развиваются атеросклеротические изменения микрососудов глазного дна. Развивается диабетическая ретинопатия, происходит снижение зрения. При сахарном диабете повышается сосудистая проницаемость, происходит нарушение соотношения плазменных  белков, что приводи к гиалинозу. В результате всех этих процессов может развиваться ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, почечная недостаточность.

В ряде случаев при сахарном диабете может наблюдаться жировая дистрофия печени. Это возникает в том случае, когда при уменьшении содержания гликогена в печени активируется СНС, освобождаются катехоламины, в частности, адреналин. Он активирует тканевую липазу и способствует распаду жиров до жирных кислот. Образовавшиеся нейтральные жирные кислоты поступают в печень, способствуя развитию жировой дистрофии печени. Таким образом, наличие при сахарном диабете гиперкетонемии, гиперкетонурии, внутриклеточного ацидоза и жировой дистрофии печени вызывает развитие синдрома кетоза. Если в печень вместо нейтральных жиров  поступают фосфолипиды, то жировая дистрофия печени не развивается.

                               Инсулинонезависимый сахарный диабет 

   Это - внепанкреатический сахарный диабет, диабет II типа. Он не связан с  поражением    b-клеток. В этом случае содержание инсулина в крови нормальное.

   В  развитии этого типа сахарного  диабета играют роль факторы  риска: 1) избыточное питание (ожирение), 2) генетические дефекты инсулиновых  рецепторов, 3) патология эндокринных  желез.

         Выделяют 2 механизма:

   1. Механизмы  инсулиновой резистентности клеток

   2. Контринсулярный  механизм

                      Механизмы инсулиновой резистентности  клеток

   Клетки  имеют инсулиновые рецепторы. Они  определяют активность перехода  глюкозы в клетку. Инсулиновые  рецепторы могут быть ареактивны. Они могут быть блокированы  жирными кислотами. При избыточном  питании углеводами рецепторы  могут разрушаться и становиться аутоаллергенами. Аутоаллергены вызывают выработку аутоантител (Ig G) и, как следствие, образование патоиммунного комплекса, который блокирует рецепторы. Может быть генетический дефект рецепторов.

                                                Контринсулярный механизм    

 

                                Адреналин, глюкагон, тироксин 

 

   Глюкоза  --------------------------------------------------------------  Гликоген

 

                                             СТГ, АКТГ, кортизол

   Аминокислоты    

 

   В  этом механизме играют роль  гормоны противоположные по своему  действию инсулину. Это - СТГ, АКТГ, тироксин, кортизол, глюкагон, адреналин.

   Адреналин, глюкагон и тироксин стимулируют  распад гликогена до глюкозы (процесс  гликогенолиза). Развивается гипергликемия. Избыточное образование глюкозы  также возможно из аминокислот (процесс гликонеогенеза) вследствие  стимуляции этого процесса под  влиянием СТГ, АКТГ, кортизола.     

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖИРОВОГО ОБМЕНА

            Основные этапы нарушения жирового  обмена:

   1. Нарушение  переваривания 

   2. Нарушение  всасывания 

   3. Нарушение  промежуточного обмена

   4. Нарушение  нейрогуморальной регуляции 

                                      Нарушение переваривания 

 Расщепление  жиров в кишечнике происходит  при участии панкреатической  липазы. Секреция липазы и ее  активность зависит от активности  дигестивных гормонов (холецистокинина, секретина), которые вырабатываются  в слизистой тонкой кишки. При  воспалительных процессах желудочно-кишечного  тракта выработка этих гормонов  нарушается, что влияет на характер  переваривания жиров. Секретин определяет  количество выделяемого сока  поджелудочной железой и липазы. Качество панкреатического сока  и активность липазы определяется  холецистокинином. Причинами нарушения  выработки панкреатического сока  и липазы являются воспалительные  процессы в поджелудочной железе, сдавление и спазм протоков, камни  в протоках. Важную  роль в переваривании  жиров играет желчь. Желчь эмульгирует  жиры и они легче поддаются  действию липазы. Холецитокинин  способствует выходу желчи из  печени в кишечник. Нарушение  желчевыделения может быть связано  с воспалительными процессами  в печени и желчных путях, дискинезиями, желчнокаменной болезнью. Проявлениями  нарушений процессов переваривания являются болевой синдром и развитие стеаторреи - жирного поноса. В норме из организма выводится около 10% жиров, при нарушении переваривания - до 50%.

                                             Нарушение всасывания 

    Для  нормального всасывания жиры  должны связываться с  желчными  кислотами и образовывать мицеллы. Дальнейшее всасывание жирных  кислот происходит с участием  энтероцитов, которые извлекают  жирные кислоты из мицелл. Около 5% жирных кислот  поступает в  кровь путем простой диффузии. Основная масса жиров ресинтезируется  с образованием триглицеридов. В  крови жирные кислоты связываются  с белками (альбуминами) и образуют  липопротеиновые комплексы. Основным  местом их образования является  печень. Нарушение всасывания жирных  кислот наблюдается при воспалении  желудочно-кишечного тракта (энтериты), дистрофических процессах в слизистой  кишечника, при увеличении содержания  ионов кальция, связывающего жирные  кислоты и затрудняющего поступления  их из кишечника в кровь, при  гиповитаминозе А и С. Нарушение  всасывания жирных кислот приводит  к гиполипемии - снижению содержания  липидов в крови. Развивается  гипоэргоз, нарушается всасывание  жирорастворимых витаминов - А,  Д,  К,  Е,  развивается полигиповитаминоз. Нарушение всасывания липидов  сопровождается диспепсией