Суспензии, применяемые в медицине

,

где   γ-безразмерный коэффициент;

K - постоянная Больцмана;

а - средний размер частицы.

Расчеты показывают, что  межфазное поверхностное натяжение  в лиофильных дисперсных системах в  зависимости от размеров частиц может  иметь значение от 1,410 до 1,410 Дж/. Типичными представителями лиофильных дисперсных систем являются растворы коллоидных поверхностно активных веществ (ПАВ) (ассоциативные коллоиды) и растворы полимеров (молекулярные коллоиды). Лиофобные системы термодинамически неустойчивы, т.к. частицы дисперсной фазы склонны к агрегации. Их агрегативная термодинамическая неустойчивость обусловлена избытком поверхностной энергии. Межфазное натяжение в них больше рассчитанного по соотношению Ребиндера - Щукина, поэтому они не могут быть получены самопроизвольным диспергированием. Для их образования должна быть затрачена внешняя энергия. Укрупнение частиц дисперсной фазы при потере агрегативной устойчивости достигается двумя путями:

1. Изотермическая перегонка,  т.е. растворение мелких и рост  крупных частиц в соответствии  с уравнением Кельвина;

2. За счет слипания  частиц, т.е. коагуляцией.

В зависимости от природы  среды и концентрации дисперсной фазы эти процессы могут заканчиваться  или осаждением, или структурообразованием.

При нарушении агрегативной устойчивости происходит коагуляция[8,15].

1.4.2 Седиментационная  устойчивость

Седиментационная (кинетическая) устойчивость – это способность системы противостоять осаждению частиц дисперсной фазы под действием силы тяжести (седиментация). Она находится в зависимости от размеров частиц в системе, осаждению которой противодействуют силы диффузии. Высокодисперсные системы устойчивы к седиментации, в то время как грубодисперсные системы седиментационно не устойчивы[5].

1.5 Закон Стокса

В общем виде скорость седиментации находит отражение в формуле  Стокса. При радиусе частиц дисперсной фазы меньше 0,5 мкм формула Стокса не применима, так как броуновское  движение препятствует их осаждению. Для  шарообразных частиц диаметром от 0,5 до 100 мкм скорость оседания частиц дисперсной фазы подчиняется формуле  Стокса.

Скорость оседания прямо пропорционально зависит  от радиуса частиц дисперсной фазы, разности плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды и обратно  пропорциональна вязкости дисперсионной  среды.

 

где V – скорость движения (оседания), см/с;

r – радиус частиц дисперсной фазы;

- плотность частиц  дисперсной фазы, г/;

- плотность дисперсионной  среды, г/;

- абсолютная вязкость  дисперсионной среды, г/с;

g – ускорение силы тяжести, см/.

Закон Стокса применим для  монодисперсных систем, в которых  частицы сферической формы. В  суспензиях, где безусловно, все частицы сферические и процесс седиментации очень сложный, закон Стокса применим, но описывает скорость оседания частиц в приближенном виде. Исходя из формулы Стокса, скорость седиментации прямо пропорциональна разности плотности фазы и среды. В зависимости от разности плотностей частицы могут оседать или всплывать. Если d₁›d₂,то происходит оседание частиц, если d₂›d₁- всплывание частиц. При d₁=d₂ система наиболее устойчива[6,15].

Формула Стокса не отражает явлений, происходящих на границе раздела фаз, зависящих от того, являются ли вещества гидрофобными или гидрофильными.

Поскольку устойчивость является величиной по своему значению обратной скорости седиментации, формулу Стокса можно преобразовать и получить:

 

 

где  U – устойчивость суспензии.

Устойчивость суспензий  будет тем больше, чем меньше радиус частиц дисперсной фазы, чем ближе  значения плотности фазы и среды, чем больше вязкость дисперсионной  среды.

 

Глава 2. Стабилизаторы и механизмы их действия

Стабилизатор - это вещество, добавление которого в дисперсную систему  повышает ее агрегативную устойчивость, т. е. препятствует слипанию частиц.

В качестве стабилизаторов согласно ГФ разрешено использование  веществ, повышающих вязкость дисперсионной  среды, ПАВ, буферных веществ, корригентов, консервантов, антиоксидантов, красителей и других, разрешенных к медицинскому применению.[7]

Количества вспомогательных  веществ в стандартных прописях указаны в соответствующих частных статьях, в нестандартных прописях – в рецепте, выписанном врачом. В качестве стабилизаторов в аптеках применяют желатозу, камеди. Могут быть использованы так же растворы полисахаридов: крахмала, производных целлюлозы (метилцеллюлозы (МЦ), натрий-карбоксиметилтеллюлозы (Na-КМЦ)); полисахариды; бентонит; глицерам; твины, спены и др. Часто при стабилизации суспензий ВМВ комбинируют с ПАВ.[6]

Требования, предъявляемые  к стабилизаторам:

- высокая эффективность;

- химическая стабильность;

- совместимость с лекарственными  веществами;

- безвредность;

- стойкость к микробной  контаминации;

- отсутствие неприятного  вкуса и запаха.

 

2. 1 Поверхностно-активные вещества

Поверхностно-активные вещества (ПАВ) – вещества, способные адсорбироваться на границе раздела фаз и изменять поверхностное натяжение.

Наиболее ценные в практическом отношении свойства ПАВ обусловлены  их дифильностью – наличием гидрофильной и гидрофобной частей. Двойственность природы молекул ПАВ способствует самопроизвольному накапливанию их на границе раздела фаз, где каждая из частей молекулы может взаимодействовать со средой, к которой имеет наибольшее сродство. Такая ориентация дифильных молекул отвечает минимальной энергии Гиббса системы.

Классификация ПАВ:

1. По растворимости:

- водорастворимые;

- жирорастворимые.

2. По способности молекул  к диссоциации:

- ионогенные;

а) анионные ПАВ;

б) катионные ПАВ;

в) амфотерные (амфолитные) ПАВ;

г) цвиттер-ионные ПАВ;

- неионогенные.

3. По происхождению:

- природные (крахмал, камеди)

- синтетические (твины,  спены).

Ионогенные ПАВ способны к диссоциации с образованием поверностно-активных ионов.

Анионные поверхностно-активные вещества (АПАВ) при диссоциации образуют поверхностно-активный анион. Это щелочные соли жирных кислот (мыла) - RCOOMe, алкилсульфаты – сульфоэфиры высших спиртов и их соли типа                  R – O – SO₃ – Me; алкил- и арилсульфонаты RSO₃Me – щелочные соли высокомолекулярных сульфокислот, где R обозначает углеводородный радикал типа C_nH_2n+1 с числом атомов углерода С₁₀ – С₂₀, а Ме – ионы Na⁺, K⁺, NH₄⁺.

Катионные поверхностно-активные вещества (КПАВ) – соли аминов – [RN⁺H₃]Cl^-, четвертичных аммониевых оснований – [R(CH₃)N⁺]Cl^-, алкилпиридиновых соединений. Поверхностно-активные ионы таких веществ заряжены положительно.

Катионные ПАВ хорошо адсорбируются на отрицательно заряженных поверхностях. Отрицательный знак заряда характерен для металлов, многих минералов, пластиков, клеточных мембран, что значительно расширяет сферу применения катионных ПАВ. Анионные и катионные ПАВ не могут присутствовать одновременно в водном растворе, так как при взаимодействии крупных катионов и анионов образуются соли, плохо растворимые в воде.

Амфотерные поверхностно-активные вещества (АмПАВ) – алкиламинокислоты RNH₂COOH, белки и др. В зависимости от рН раствора эти вещества могут диссоциировать как катионные ПАВ (в кислой среде) или анионные (в щелочной среде).

Цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества содержат положительно заряженную (например, аммониевую) и отрицательно заряженную (например, карбиксилат-ион) группы. К ним относятся N-алкилпроизводные аминокислот (глицин, бетаин), имидазолины. Цвиттер-ионные ПАВ занимают промежуточное положение между ионогенными и неионогенными ПАВ.

Неионогенные  ПАВ – это вещества, молекулы которых не дессоциируют на ионы. Молекулы НПАВ дифильны, поскольку образуются, например, при взаимодействии высших спиртов, кислот или фенолов с несколькими молекулами оксида этилена. В результате получаются соединения типа R(CH₂CH₂)_mOH. Чем длиннее оксиэтиленовая цепочка, тем более выражены гидрофильные свойства. Растворимость НПАВ зависит от сродства к воде полярных групп: оксиэтиленовых или эфирных цепочек. Другим примером неионогенных ПАВ, широко применяемых в медицине, являются растворимые в воде плюроники – блоксополимеры оксида этилена и оксида пропилена.

Стабилизирующее действие коллоидных ПАВ определяется их способностью адсорбироваться  на межфазной поверхности, образуя  адсорбционные пленки. На рис. 1 показана адсорбция ПАВ на поверхности  вещества.

Строение адсорбционного слоя зависит от:

-природы ПАВ;

-природы межфазной поверхности  (границы: «твердая частица - жидкая среда»);

-степени заполнения поверхности;

 -наличия в дисперсионной среде различных добавок.

Механизм стабилизирующего действия ПАВ:

- адсорбция на границе  раздела фаз и снижение поверхностного  натяжения;

- образование сольватной  оболочки вокруг молекулы;

- наличие структурно-механического  барьера, препятствующего агрегации;

- придание частицам дифильного заряда.

Из анионных ПАВ в фармации применяют мыла – соли  высших карбоновых кислот с щелочными и щелочноземельными металлами. Мыла служат эмульгаторами I и II рода, солюбилизаторами, стабилизаторами мазей и кремов.

Катионные ПАВ – соли аммониевых, сульфониевых и фосфониевых оснований – используют в фармации как бактерицидные, фунгицидные и дезинфицирующие средства.

Из неионогенных ПАВ в  фармации применяют твины (эмульгаторы  I рода, солюбилизаторы гормонов, масел, витаминов, антибиотиков), плюроники (солюбилизаторы витаминов, антибиотиков).[12]

        2. 2 Высокомолекулярные вещества

К высокомолекулярным веществам  относят соединения с молекулярной массой порядка 10⁴ – 10⁶ и выше. Они могут быть природного происхождения (белки, высшие полисахариды, пектины, натуральный каучук) или получаются синтетически в процессах полимеризации и поликонденсации (пластмассы, синтетические волокна).

Молекулы ВМС чрезвычайно  велики и носят название макромолекул. Природные ВМС (биополимеры) характеризуются постоянным значением молекулярной массы. В отличие от них синтетические полимеры всегда являются полидисперсными системами, так как состоят из смеси макромолекул, различных по длине и массе.

Количественное изменение  молекулярной массы приводит к качественному  скачку – появлению новых свойств  полимера, которых не было у низкомолекулярного мономера: высокой пластичности и  эластичности.

Практически важные свойства ВМС тесно связаны с их строением. Различают три основных типа структуры  цепей: линейная, разветвленная и  пространственная.

Линейные полимеры (натуральный  каучук) построены          из длинных цепей одномерных элементов. Разветвленные полимеры имеют цепи с боковыми ответвлениями. Так построены молекулы крахмала. Пространственные полимеры представляют собой трехмерную сетку, которая образуется присоединении отрезков цепей химическими связями (например формальдегидные смолы).

Специфические свойства полимеров  обусловлены главным образом двумя особенностями:

1. Существованием двух  типов связей: химические

связи и межмолекулярное  взаимодействие.

2. Гибкостью цепей, связанной  с внутренним вращением звеньев.

Взаимодействие ВМС с  растворителем начинается с процесса набухания, который либо останавливается  на определенной стадии, либо заканчивается  растворением полимера.

Набухание – самопроизвольный процесс поглощения растворителя, сопровождаемый увеличением его объема и массы. При контакте полимера с растворителем начинается взаимная диффузия молекул растворителя в полимер, а макромолекул полимера – в растворитель. Однако скорость диффузии в одном и другом направлениях будет различаться в той же пропорции, что и размеры, а также подвижности диффундирующих частиц. Резкое различие в подвижностях молекул растворителя и макромолекул ВМС является причиной набухания.

Растворы полимеров в  хорошо растворяющих их жидкостях образуются самопроизвольно и агрегативно  устойчивы. Нарушить устойчивость растворов  полимеров можно путем ухудшения  их растворимости – введением  электролитов или нерастворителей (жидкостей, плохо растворяющих данный полимер).

Свойства растворов  ВМС:

1. Высаливание – процесс выделения ВМС из раствора. Внешне такой процесс сходен с коагуляцией, поскольку ВМС выделяется в виде хлопьев, волокон, творожистых осадков.

2. Старение – проявляется  в постепенном самопроизвольном  изменении вязкости растворов  при стоянии.