Суспензии, применяемые в медицине

3. Коацервация – выделение  новообразовавшейся фазы в виде  мельчайших капель.

Механизм стабилизирующего действия ВМС:

- повышение вязкости дисперсионной  среды и как следствие снижение  скорости оседания частиц;

- образование структурной  сетки, охватывающей частицы и  препятствие оседанию.[12]

2. 3. Загустители

Загустители – вещества, обладающие незначительной поверхностной активностью, но обеспечивающие стабильность суспензии за счет повышения вязкости системы.

К загустителям относятся пектины – различные полисахариды, образованные остатками галактуроновой кислоты.

Они присутствуют во всех наземных растениях (особенно много в плодах и некоторых водорослях). Способствуют поддержанию в тканях тургора. Получают пектиновые вещества из яблочных выжимок, жома сахарной свеклы и т. п.

Различают загустители:

- природные (камеди, альгинаты, желатин, гуаровая кислота, каррагенаны);

- синтетические (метилцеллюлоза,  натрия карбоксиметилцеллюлоза);

- неорганические (аэросил, бентонит, магния алюмосиликат).

Карбоксиметилцеллюлоза - продукт взаимодействия целлюлозы с монохлоруксусной кислотой, твёрдое вещество белого цвета.

Наибольшее значение имеет  в промышленности натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, применяемая для стабилизации глинистых суспензий, используемых при бурении скважин, а также в текстильном производстве, как загуститель зубных паст, косметических средств. При растворении в воде, образует вязкие прозрачные растворы.[4]

 

     2. 4. Консерванты

Консерванты — вещества, угнетающие рост микроорганизмов в продукте. При этом, как правило, предупреждают продукт от появления неприятного вкуса и запаха, плесневения и образования токсинов микробного происхождения.

Консерванты начали использоваться людьми ещё в древнем мире. Одной  из целей консервации было длительное хранение пищевых продуктов. Наиболее используемыми консервантами в древнем мире были поваренная соль, мёд, вино, позже — винный уксус и этиловый спирт.

Для экстрактов роль консерванта нередко выполняет этанол. К числу наиболее распространённых консервантов для мазей относятся парабены.

Парабены — сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, которая и дала названиепарабенам. Обыкновенные парабены включают: метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен  и бутилпарабен. Специфические парабены включают изобутилпарабен, изопропилпарабен, бензилпарабен, и их натриевые соли.

Некоторые парабены были обнаружены в природе в растениях. К примеру, метилпарабен обнаружен в голубике, где он выступает в качестве противомикробного агента.

Все коммерчески используемые парабены производятся синтетически, хотя некоторые обнаружены и в природе. Их получают этерификацией пара-гидроксибензойной кислоты соответствующими спиртами. Пара-гидроксибензойную кислоту в свою очередь получают модифицированной реакцией Кольбе-Шмитта из фенолята калия и оксида углерода(IV).[3]

 

2.5 Способы повышения устойчивости

- к повышению вязкости  дисперсионной среды. Это достигается  путём введения ПАВ, вязких  жидкостей (глицерина, сиропов), гидрофильных  коллоидов, крахмала и др.;

- стараются как можно  тоньше диспергировать твёрдые частицы дисперсной фазы. Это достигается путём тщательного измельчения вещества в ступке сначала в сухом виде, а затем в присутствии небольшого количества жидкости.

При измельчении веществ  в сухом виде степень дисперсности находится в пределах до 50 мкм, а  если его дополнительно измельчать в присутствии воды, то размер частиц получается в пределах 0,1 – 5 мкм.

Необходимость прибавления  жидкости объясняется тем, что снижается  твёрдость измельчаемого вещества и, кроме того, смачивающие жидкости проникают в мелкие трещины твёрдых  частиц, которые образуются при растирании вещества и оказывают расклинивающее давление, которое действует противоположно стягивающему действию вогнутого мениска, так называемому Лапласовскому давлению. Микротрещины расширяются, и происходит дальнейшее измельчение вещества. Это явление известно под названием «эффекта Ребиндера». Чем выше энергия смачивания, тем сильнее выражен расклинивающий эффект и будет лучше происходить расщепление вещества.

Схема расклинивающего действия жидкости («Эффект Ребиндера»)

Б.В.Дерягин установил, что максимальный эффект диспергирования в жидкой среде наблюдается при добавлении 0,4-0,6 мл жидкости на 1,0 г твёрдого вещества (40-60%).  В соответствии с этим, в технологии лекарств существует правило Дерягина: для более тонкого измельчения твёрдого порошкообразного вещества жидкость берут в половинном количестве от его массы.

Гидрофильные вещества легче  разрушаются в присутствии воды, чем в присутствии неполярных жидкостей. Для облегчения диспергирования  гидрофобных веществ выгоднее использовать спирт или эфир. [4]

 

Глава 3.Технология изготовления суспензий в аптечных условиях

Существует два метода приготовления суспензий: диперсионный и конденсационный. Но в большинстве случаев суспензии готовят дисперсионноным методом, который основан на измельчении частиц лекарственного вещества.

3.1 Дисперсионный метод приготовления суспензий

При изготовлении суспензий  дисперсионным методом наиболее пристальное внимание относят к  измельчению лекарственного вещества, так как именно этот фактор в наибольшей степени влияет на устойчивость образующейся суспензии. При изготовлении суспензии  этим методом лекарственное вещество (твердая фаза) предварительно измельчают до мелкодисперсного состояния. Для  «сухих» суспензий, представляющих собой смесь лекарственного и  вспомогательных веществ, образующих суспензию после добавления воды (в аптечных или домашних условиях), каждый ингредиент измельчают отдельно и просеивают через тонкое сито. После смешения ингредиентов во избежание  расслоения смесь вновь просеивают.[4] В зависимости от того, какие вещества входят в состав суспензии (гидрофильные или гидрофобные), способ диспергирования будет различным.

К гидрофильным веществам  относят магния оксид, цинка оксид, крахмал, белая глина, висмута нитрат основной и др. Гидрофобные,в свою очередь, бывают с резковыраженными (ментол, камфора,сера, тимол) и нерезковыраженными (фенилсалицилат, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин) свойствами.[4]

Суспензии гидрофильных ненабухающих веществ изготавливают методом суспендирования, или взмучивания. При суспендировании в ступку помещают твердое вещество, которое предварительно тщательно растирают в сухом виде, а затем с небольшим количеством смачивающей жидкости (по правилу Дерягина на 1 г вещества берут 0,4—0,6 мл дисперсионной среды). Полученную массу смывают остальным количеством жидкости во флакон для отпуска.

Приготовление суспензий  с гидрофобными веществами. Получить устойчивую суспензию из гидрофобных веществ простым растиранием с жидкостью не удаётся. В таких случаях гидрофобные вещества смешивают с гидрофильным коллоидом для образования на поверхности твёрдых частиц адсорбционных оболочек, придающих суспензии необходимую устойчивость.

Пример:

Rp.: Solutionis Natrii hydrocarbonatis 1 % — 150 ml

Magnesii oxydi                                              3,0

M. D. S. По 1 ст. л. 3 раза в день.

Для приготовления суспензии  по данной прописи отмеривают 120 мл воды дистиллированной и 30 мл 5%-ного раствора натрия гидрокарбоната. В отдельной ступке тщательно растирают 3 г магния окиси с 1,5—2 мл раствора. Полученную массу смывают остатком раствора натрия гидрокарбоната в отпускной флакон. Флакон укупоривают, оформляют этикетками “Перед употреблением взбалтывать” и “Хранить в прохладном месте”. Так как частицы магния окиси имеют маленький размер (около 0,2—0,8 мкм) и обладают свойством гидрофильности, то агрегативно устойчивые суспензии препарата могут быть получены простым взмучиванием с водой. При этом седиментация наблюдается через 2—3 ч, однако исходная дисперсность микстуры легко восстанавливается энергичным взбалтыванием перед употреблением.

Пример:

Rp.: Extracti Belladonnae     0,1

Natrii hydrocarbonatis  1,0

Bismuthi subnitratis      2,0

Aquae destillatae       120 ml

M. D. S. По 1 ст. л. 3 раза в день.

В первую очередь при изготовлении такой суспензии проверяют дозу экстракта красавки. В данном случае доза не превышена, так как высшая разовая доза внутрь составляет 0,05 г. В подставку отмеривают 100 мл воды дистиллированной и 20 мл 5%-ного раствора натрия гидрокарбоната. В полученной смеси растворяют 0,1 г экстракта красавки, процеживают. В фарфоровой ступке тщательно растирают 2 г висмута нитрата сначала в сухом виде, а затем с 1 мл приготовленного раствора. Полученную пульпу разбавляют 10 мл жидкости, смесь взмучивают и отстаивают в течение 2 мин. Готовую суспензию осторожно сливают во флакон для отпуска. Операцию взмучивания повторяют до перехода осадка в тонкую суспензию. Взмучивание дает хорошие результаты при суспендировании в водных средах основных солей висмута, окисей цинка и магния, кальция фосфата, карбоната и глицерофосфата, каолина, натрия гидрокарбоната, железа глицерофосфата, сульфаниламидов. Кроме того, этот метод может быть применен для растирания гидрофобных лекарственных веществ в невязких жирных маслах, но он практически непригоден для приготовления суспензий на касторовом масле или глицерине. Как уже было отмечено выше, устойчивость суспензий с гидрофильными веществами повышается при введении сахарного или фруктового сиропа, повышающего вязкость дисперсионной среды. В этом случае лекарственные вещества тщательно растираются с небольшим количеством сиропа, затем постепенно разбавляют остатком сиропа и водой.

Стойкие суспензии гидрофобных  веществ могут быть получены с  помощью стабилизаторов, способных  гидрофилизировать поверхность частиц суспензий и закреплять их в петлях структурных сеток. В качестве эмульгаторов суспензий гидрофобных веществ применяют природные или синтетические высокомолекулярные соединения, являющиеся одновременно и поверхностно-активными веществами. В зависимости от природы диспергируемого гидрофобного вещества берется половинное или равное количество стабилизатора.

Пример

Rp.: Phenylii salicylatis       3,0

Aquae destillatae     200 ml

M. D. S. По 1 ст. л. 3 раза в  день.

Для приготовления такой  суспензии в ступке в течение 30с измельчают 3 г фенилсалицилата с 20 каплями спирта. Затем туда же вносят 1.5 г желатозы или другого стабилизатора (за исключением метилцеллюлозы) и 3 мл воды дистиллированной. Полученную смесь диспергируют еще в течение 60 с, затем постепенно разбавляют водой и смывают во флакон для отпуска. При использовании в качестве стабилизатора метилцеллюлозы основу сразу получают с помощью 5%-ного ее раствора, который обеспечивает возможность получения очень тонко диспергированных суспензий. Суспензии, полученные с помощью 5%-ного крахмального клейстера, неустойчивы. [5,6,7,9]

3.2 Конденсационный метод приготовления суспензий

В аптечной практике широкое  применение при приготовлении суспензий  находит конденсационный метод. При этом различают следующие  случаи образования суспензий:

- за счёт химического  взаимодействия;

- за счёт замены растворителя;

Конденсационный метод получения  суспензий основан на получении  высокодисперсных частиц веществ дисперсной фазы, которые находятся в молекулярном или ионном состоянии. Процесс образования  этих соединений зависит от целого ряда условий: от температуры, концентрации растворённых веществ, порядка смешивания.

В аптечных условиях такие  микстуры-суспензии получаются чаще всего в результате реакции обменного  разложения, реже – за счёт реакции  гидролиза, окислительно-восстановительных и других реакций.

Для получения тонких дисперсий  необходимо, чтобы исходные вещества были в состоянии разбавленных растворов  или коллоидно-дисперсных систем.

Пример

Rp.: Solutionis Calcii chloridi  5 % — 200 ml

Natrii hydrocarbonatis             4,0

M. D. S. По 1 ст. л. 3 раза в день

СаCl₂ + 2NaHCO₃  → CaCO₃ ↓ + H₂O + 2NaCl

При изготовлении микстуры-суспензии  по данной прописи в результате взаимодействия кальция хлорида с натрия гидрокарбонатом  выделяется нерастворимый в воде осадок кальция карбоната. При смешивании растворов указанных веществ образуется тонко диспергированный кальция карбонат. В отпускной флакон отмеривают 70 мл воды дистиллированной, 50 мл 20%-ного раствора кальция хлорида и 80 мл 5%-ного раствора натрия гидрокарбоната. Смешивают, укупоривают, оформляют. В некоторых случаях образование взвеси зависит от количественных соотношений растворимых веществ.

Одной из разновидностей конденсационного метода является способ получения суспензий, основанный на разведении водой или  водными растворами жидких экстрактов или настоек. При этом концентрация спирта значительно понижается, и наблюдается выпадение в осадок экстрактов или настоек веществ, растворимых в крепком спирте, но нерастворимых в слабом (концентрация менее 20 %) и в воде. В результате такого процесса образуются так называемые мутные микстуры (Mixturae turbidae). При изготовлении суспензий следует помнить, что спиртовые извлечения из растительных материалов, к числу которых относятся настойки и жидкие экстракты, часто содержат сложные комплексы разнообразных растворимых и нерастворимых в воде компонентов, имеющих непостоянный состав.

К труднорастворимым или  нерастворимым в воде экстрактивным  веществам, входящим в состав многих настоек и жидких экстрактов, относятся  эфирные масла, смолы, стеарины, воск, жиры, хлорофилл и т.п. В спиртовых  растворах эти вещества обычно находятся  в состоянии истинных растворов. Однако при разведении водой концентрация спирта понижается, растворимость водонерастворимых веществ уменьшается, и они выделяются из раствора, образуя гетерогенные среды. В зависимости от условий замены одного растворителя другим, количества и свойств водонерастворимых веществ их выделение происходит различно и приводит к образованию систем с различной степенью дисперсности. Следует помнить, что настойки добавляют к водным растворам в последнюю очередь малыми порциями. Если прописаны настойки, приготовленные на спирте разной крепости, то их добавляют к микстуре в порядке возрастания крепости спирта, т.е. вначале добавляют настойки, приготовленные на спирте более слабой концентрации, а затем — на более крепкой. Такой порядок добавления настоек обеспечивает их постепенное разбавление и получение более тонкой взвеси. Густые экстракты обычно добавляют в виде растворов в спиртоводоглицериновой смеси (1 : 3 : 6).