Хронические гепатиты

Сочетанная индикация  маркеров HDV и HBV имеет решающее значение в диагностике HDV/HBV-коинфекции и суперинфекции. Такой анализ позволяет разграничить развитие HDV/HBV микст-гепатита от гепатита D острого или хронического течения.

Основным критерием  подтверждения активной продолжающейся HDV-инфекции является обнаружение в сыворотке крови анти-HDV IgM. При исследовании биоптатов печени выявляют HDAg (в сыворотке крови обнаруживается крайне редко). Выявление в крови анти-HDV класса G, а также суммарных анти-HDV, при отрицательных результатах индикации анти-HDV класса М и HDV-PHK, стабильно нормальных показателях активности АлАТ — соответствует прекращению активной репликации вируса и характеризуется как HDV-пастинфекция.

Индикация HDV-PHK дополняет контроль за антительными маркерами вируса. Методом ПЦР вирусная РНК закономерно обнаруживается в крови при всех вариантах HDV-ко- и суперинфекции. Соответственно, индикация HDV-PHK в крови и биоптатах печени, особенно с учетом ее количественного содержания, является важнейшим методом диагностики разных вариантов гепатита D и оценки активности инфекционного процесса.

Хронический гепатит С

По сравнению с другими  возбудителями вирусных сывороточных гепатитов, HCV обладает наиболее высоким хрониогенным потенциалом (рис. 8.4). Считается, что HCV-инфекция является основной причиной формирования всей группы хронических болезней печени — хронического гепатита, цирроза, гепатокарциномы. Источником инфекции являются больные гепатитом С, прежде всего хронического течения, и хронические латентные носители HCV.

Важной отличительной  чертой HCV является его генетическая неоднородность, соответствующая особенно быстрой замещаемости нуклеотидов. В результате этого образуется большое число разных генотипов, субтипов, мутантов. Они отличаются друг от друга иной последовательностью нуклеотидов. Согласно разным классификациям, разграничивают 6, 11 и даже 30 генотипов и субтипов HCV. Полагают, что для целей клинической практики достаточно разграничивать 5 генотипов HCV: 1 а, 1 в, 2 а, 2 в и 3 а. Установлены существенные географические различия в распространении разных генотипов. В Санкт-Петербурге у лиц молодого возраста (чаще наркоманов) обнаруживается генотип 3 а, тогда как у больных зрелого и среднего возраста — 1в.

Отличительной особенностью гепатита С является торпидное, латентное или малосимптомное течение, большей частью длительное время остающееся нераспознанным, вместе с тем постепенно прогрессирующее и в дальнейшем бурно протекающее с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы (рис. 8.5).

Клинически выраженный хронический гепатит С развивается в среднем через 12—14 лет, цирроз печени — через 15—18 и гепатокарци-иома — спустя 23—28 лет. Однако имеются данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения HCV-инфекции, вызванной генотипом 1 в, а также в зависимости от путей передачи.  

 

 

 

 

 

Острая фаза может протекать  субклинически и клинически манифестно. Субклинические варианты встречаются чаще, поэтому у большинства больных хроническим гепатитом С в анамнезе нет указаний на перенесенный в прошлом острый гепатит. Диагностика субклинического варианта острого гепатита С требует проведения индикации HCV-PHK методом ПЦР. Высокое содержание РНК подтверждает активность инфекционного процесса. При посттрансфузионном гепатите С HCV-PHK обнаруживается в крови уже в самые ранние сроки после заражения, при еще отрицательных результатах индикации анти-HCV и нормальных показателях активности АлАТ. Из антител первыми появляются анти-HCV core, сначала IgM и вскоре IgG. Это происходит большей частью спустя 15—20 недель после заражения. Анти-HCV NS4 в острую фазу отсутствуют. При субклиническом варианте острого гепатита С регистрируется выраженная гипертрансаминаземия, обычно превышающая норму в 5—10 раз. Увеличение активности АлАТ предшествует появлению анти-HCV, как правило, на 8—10 неделе (возможны колебания от 15 до 150 дней). Гипертрансаминаземия — чаще волнообразная, в виде повторных «пиков», реже — постоянная.

   

 

Верификация диагноза клинически манифестного острого гепатита С требует динамического контроля за HCV-PHK, анти-HCV и АлАТ. Значительное и, тем более, повторное повышение активности АлАТ большей частью предшествует клиническим проявлениям (признаки желтухи, астенический синдром, ухудшение аппетита, ощущение тяжести в правом подреберье) и, наряду с эпиданамнезом, служит первым основанием для целенаправленного обследования больного.

Острая фаза гепатита С может закончиться выздоровлением со стабильным исчезновением HCV-PHK и снижением активности АлАТ. При благоприятном исходе острого гепатита С с выздоровлением анти-HCV core IgM исчезают в ранние сроки, а анти-HCV core IgG продолжают циркулировать в крови в течение 1—4, реже 10—15 лет. Истинных реконвалесцентов после острого гепатита С немного, 15—20%. У основной части больных острая фаза сменяется латентной с многолетним персистированием инфекционного процесса.

Латентная фаза соответствует хроническому персистируюшему течению HCV-инфекции с сохранением вирусемии при полном или почти полном отсутствии клинических проявлений. Латентная фаза соответствует прогредиентному течению HCV-инфекции с развитием хронизации. Считается, что хронических носителей HCV в 2 раза больше, чем носителей HBsAg. Носительство HBsAg преимущественно регистрируется у мужчин, a HCV (с нормальными показателями активности АлАТ) — чаще у женщин.

Латентная  фаза   может  продолжаться   многие годы, до 15—20 лет. Незначительная часть этих больных периодически  отмечает  быструю утомляемость и легкое недомогание, тогда как остальные инфицированные лица в своем большинстве   считают   себя   здоровыми.   Из   лабораторных показателей периодически отмечается повышение активности АлАТ, что характеризует в определенной мере «волнообразность» течения. Однако степень  гипертрансаминаземии значительно   меньше,   чем   в   острую   фазу   гепатита   С,   чаше   в   1,5—2   раза.   Примерно   у 1/3 больных регистрируются нормальные показатели АлАТ.  Предложен новый неспецифический диагностический тест — осадочная проба с цинком, который призван дополнить контроль за АлАТ, в частности при субклинической форме HCV-инфекции. Сравнительно с АлАТ, показана  его  преимущественная   чувствительность. В латентную фазу часто выявляются изменения в иммунологическом статусе, характеризующие слабую иммунную реакцию на инфекцию. В крови обнаруживаются анти-HCV IgG. Анти-HCV класса М, как правило, отсутствуют.  Продолжительность латентной фазы сокращается при наличии предшествовавшей или дополнительно развивающейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарственные поражения печени), интеркуррентных заболеваний.

Фаза реактивации чаше отсрочена на многие годы. Соответствует началу клинически манифестной хронической стадии гепатита С с последовательным развитием хронического гепатита, цирроза печени, гепатокарциномы. Характеризуется стабильной вирусемией, большей частью с высоким содержанием HCV-PHK, однако относительно меньшим, чем в острую фазу.

Важнейшим критерием оценки течения хронического гепатита С является динамический контроль за анти-HCV IgM. Они всегда регистрируются в фазу обострений, но нередко и в ремиссию, предшествуя «пикам» активности АлАТ. При хроническом гепатите С обнаружение в крови М-антител к core-Ag должно рассматриваться как подтверждение активного иммунного ответа на персистирующую вирусную инфекцию. В фазу реактивации стабильно положительны анти-HCV core класса G. Однако при исследовании их количественного содержания в фазу обострений и вычислении коэффициента анти-HCV core G/M отмечается его снижение, характеризующее преобладание М-антител. С большим постоянством выявляются анти-HCV NS4. Всегда имеет место обнаружение HCV-PHK. Установлены преимущественные темпы прогрессирования фазы реактивации у больных хроническим гепатитом С, вызванным HCV 1-го генотипа.

В клинической картине  хронического гепатита С следует учитывать возможность развития многочисленных внепеченочных проявлений. Описаны васкулиты, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемия, полимиозит, пневмофиброз, увеит, кератит, тромбоцитопения и другие. Они могут обостряться в процессе лечения больных интерфероном.

Гепатит G

При ретроспективном исследовании (в 90-е годы) замороженной крови хирурга, заразившегося сывороточным гепатитом 30 лет назад (в начале 60-х годов) были выделены два самостоятельных вируса, получившие наименование GBV-A и GBV-B {GB — группа вирусов, условно названная в соответствии с инициалами больного).

Клонирование и анализ нуклеотидного состава вирусов GB позволили установить их принадлежность к флавивирусам. Они имели однонитевую РНК, близкую по характеристике к HCV. Основным отличием служило полное или почти полное отсутствие core-региона. В последующем удалось выделить из крови больных сывороточными гепатитами (ни А, В, С, D, Е) еще один вирус семейства флавивирусов, филогенетически близкий к вирусам GB, который назвали GBV-C. Однако у больных хроническим ГС, а также у больных, получавших повторные переливания крови, и у наркоманов при отсутствии HCV стали находить еще один вирус, также из семейства флавивирусов, некоторое время этот гепатит оставался загадочным (гепатит X). С начала 1995 г. его стали именовать гепатитом G. По характеру нуклеотидов и аминокислот этот вирус - HGV - почти совпадает с GBV-C. Это позволило объединить HGV и GBV-C как изоляты одного вируса. Соответственно, рекомендовано объединяющее наименование HGV/GBV-C.

Эпидемиологическая характеристика гепатита HGV/GBV-C в значительной мере близка к другим сывороточным гепатитам, особенно ГС. Первостепенное значение имеет посттрансфузионный гепатит HGV/GBV-C. Частота выявления HGV-PHK в крови у больных, получавших переливания крови, оказалась в несколько раз выше, чем у не получавших.

Существенную группу высокого риска заражения HGV/GBV-C составляют наркоманы с внутривенным введением наркотиков, среди них инфицировано от 15 до 70%.

По клинической характеристике гепатит HGV/GBV-C также ближе всего к ГС. Его и называют «HCV-подобным гепатитом».

Диагноз гепатита HGV/GBV-C устанавливается путем исключения сывороточных гепатитов иной этиологии. Верификация диагноза гепатита G требует индикации HGV-PHK методом ПЦР. Имеется серологический тест, позволяющий методом ИФА обнаруживать антитела к одному из оболочечных белков анти-HGV Е2. Однако анти-HGV E2 обнаруживаются только в поздние сроки, когда из крови исчезает HGV-PHK. Частота выявления анти-HGV Е2 достаточно велика, что подтверждает более редкое развитие хронизации при ГG, сравнительно с ГС. Ставится под сомнение возможность хронизации после инфицирования HGV вне сочетания с HCV и HBV.

Проблема нозологической самостоятельности гепатита G пока остается до конца не решенной и требует дополнительных подтверждений.

Гепатит TTV

Обнаружение в 1997 г. у больных посттрансфузионными гепатитами нового вируса — TTV расширило представление об этиологии ранее неясных заболеваний печени. К настоящему времени исследована его генетическая структура, дана эпидемиологическая характеристика.

Доказана гепатотропность вируса путем выявления ДНК TTV в гепатоцитах больных острым и хроническими гепатитами. Для TTV характерно широкое распространение в популяции - до 37%, достигая 83% среди коренного населения Африки. К группе повышенного риска заражения TTV относят доноров крови (частота обнаружения до 28%), больных на гемодиализе (до 32%), с многократными гемотрансфузиями (до 26%), наркоманов с внутривенным введением наркотиков (до 32%).

Проведенные исследования не выявили отличий в клинической картине TTV в сравнении с HBV-, HCV- и HGV-инфекциями.

К биохимическим особенностям моноинфекции TTV относят более высокую активность АлАТ, ЛДГ, ГГТФ и ЩФ. Морфологические изменения в ткани печени у больных, инфицированных TTV, представлены лимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов, фокальными некрозами, фиброзом, изменениями желчных протоков и жировой дистрофией различной степени выраженности.

Диагностика TTV-инфекции основывается на определении ДНК TTV и антител к вирусу в сыворотке крови. Появление анти-TTV совпадает с исчезновением ДНК. что позволяет рассматривать их как маркер перенесенной инфекции.

В работе А. С. Логинова и  соавторов (1999) частота обнаружения  TTV-ДНК в сыворотке крови у больных хроническими заболеваниями печени составила 17%. В отличие от HGV-инфекции, для TTV характерна более высокая частота выявления как случаев моноинфицирования, так и коинфицирования. Чаще всего выявляли повышение содержания билирубина и активности щелочной фосфатазы в группе больных с TTV (+). Авторы считают целесообразным определение ДНК TTV в сыворотке крови не только у лиц, составляющих группу риска заражения вирусами гепатитов, но и у больных с гипербилирубинемией (в том числе, синдромом Жильбера) и изолированной гиперфосфатаземией.

Однако, несмотря на частое обнаружение TTV при хронических заболеваниях печени, его роль в развитии хронических гепатитов, циррозов печени и гепатоцеллюлярной карциномы пока не ясна.

В настоящее время имеется  много доступных диагностических тестов для выявления серологических маркеров персистенции вируса гепатита в организме и фазы его развития в сыворотке крови, что определяет тактику лечения ХГ. Сведения об инфицировании вирусами гепатитов В, D, С, G, TTV и фазах вирусной инфекции представлены в табл. 8.5.

Таблица 8.5

Маркеры хронических вирусных гепатитов В, D, С, G, TTV 

 

Хронические вирусные гепатиты
В	D	С	G	TTV
HBV	HDV	HCV	HGV/GBV-C	HTTV
HBsAg	HDV-PHK*	HCV-PHK*	HGV/GBV-C-PHK*	TTV-ДНК*
HBeAg*	Анти-HDV IgG	Анти-HCV IgG	AHTH-HGVE2
HBV-ДНК*	Анти-HDV IgM*	Анти-HCV IgM*
Анти-НВс IgM*	Анти-HDV
Анти-НВс IgG*
Циркулирующие иммунные комплексы HBeAg-анти-НВе*
Анти-НВе
Антитела к HBV-полимеразе*

Примечание: *звездочкой отмечены маркеры репликации вируса. 

 

Хронический вирусный гепатит неизвестного типа

Так называется воспалительное заболевание печени, продолжающееся 6 мес или больше, вызванное неспецифическим или неизвестным вирусом гепатита.

 

Цирроз печени

Цирроз печени соответствует  следующей стадии морфогенеза хронического гепатита. Основным отличием цирроза печени от хронического гепатита является развитие диффузного воспалительного процесса с высокой фибропластической активностью и фиброзированием печени. Распространенный фиброз приводит к перестройке нормальной архитектоники печеночных долек с образованием множественных псевдодолек и внутрипеченочных сосудистых анастомозов. Происходит узелковая трансформация паренхимы печени с последующим развитием печеночной недостаточности.