Хронические гепатиты

При хронической HCV-инфекции, протекающей с циррозом печени, малигнизация наступает в 12,5%, при отсутствии цирроза - в 3,8% случаев. Преимущественное значение в малигнизации процесса имеет не столько генотип HCV, сколько образование мутаций в сердцевинном антигене, в частности, избирательно выявлялся мутант HCV 2 генотипа. Определенное значение в карциногенсзе HCV-инфекции возможно имеет продолжающаяся высокая репликативная активность вируса. Потенцирующим фактором может явиться алкогольный «фон».

Клинические проявления и критерии диагностики гепатокарциномы, индуцированной HCV, в основном те же, что и при HBV-инфекции. Существенным отличием является преимущественное формирование множественных очагов мелких размеров, что определяет их более трудное и соответственно более позднее распознавание. Поэтому особенно важен динамический контроль за такими больными с использованием эхографии, КТ и МРТ. Этиологический диагноз требует индикации HCV-PHK и анти-HCV.

 

Аутоиммунный  гепатит

Аутоиммунный гепатит включает группу синдромов хронического гепатита, при которых у больных исчезает иммунологическая толерантность печени. Однако реальные факторы, которые непосредственно «запускают» аутоиммунный процесс, не установлены. Они могут относиться как к средовым, так и к инфекционным агентам. Аутоиммунный гепатит гетерогенен и по клиническим, и по серологическим проявлениям.

Заболевание встречается  преимущественно у женщин и ассоциируется  с гипергаммаглобулинемией, типичными антигенами главного комплекса гистосовместимости (преобладают В8, DR3 и DR4), другими аутоиммунными синдромами, такими как тиреоидит, язвенный колит, синдром Шегрена; характерными сывороточными антителами (ANA, анти-LKM-1, SМА). При аутоиммунном гепатите должны отсутствовать серологические свидетельства вирусных гепатитов В, С и D.

Основным критерием  диагностики аутоиммунного гепатита служит быстрая положительная реакция на кортикостероиды и иммуносупрессивную терапию, что нехарактерно для хронических вирусных гепатитов.

На основании результатов  серологических исследований описаны три типа аутоиммунного гепатита (табл, 8.6).

Тип I ассоциируется с высокими титрами ANA и SMA, тогда как тип 2 характеризуется наличием анти-LKM-1, направленных против цитохрома Р-450 11DG. Тип 3 изучен менее подробно и характеризуется наличием антител к солюбилизированному печеночному антигену.

Три типа аутоиммунного  гепатита имеют и определенные клинические различия.

Термин «аутоиммунный  гепатит 1-го типа» заменил прежние определения, такие как «люпоидный гепатит» и «аутоиммунный хронический активный гепатит». Второй тип заболевания начинается в более молодом возрасте, для него характерны внепеченочные синдромы. Гепатит 2-го типа прогрессирует в цирроз быстрее, чем гепатит 1-го типа (в течение трех лет, соответственно у 82 и 43% больных).

Эта классификация аутоиммунного  гепатита может потерять свое значение, в определенной мере, как только будут идентифицированы антигены, вызывающие аутоиммунные повреждения.

Международная группа по изучению аутоиммунного гепатита предложила балльную систему оценки для постановки точного или вероятного диагноза (табл. 8.7). Такая система может стать моделью для систематизированной оценки аутоиммунного гепатита и его разновидностей.

Однако не всегда аутоиммунный гепатит протекает в классической форме, а имеющиеся диагностические стандарты затрудняют оказание помощи больным с атипичной симптоматикой. При атипичных формах аутоиммунного гепатита у больных имеются признаки аутоиммунного процесса, но в целом они не отвечают критериям точного или вероятного диагноза аутоиммунного гепатита. У таких больных могут одновременно наблюдаться признаки как аутоиммунного гепатита, так и другого хронического заболевания печени (смешанные синдромы), или признаки, не позволяющие поставить диагноз аутоиммунного гепатита по критериям, сформированным международными экспертными группами (обособленные синдромы) (табл. 8.8). 

 

Таблица 8.6

Классификация аутоиммунного гепатита на основании серологических исследований [13] 

 

Тип аутоиммунного гепатита	HBsAg	HBV-ДНК	Антитела к HDV (HDV-ДНК)	Антитела к HCV (HCV-ДНК)	Аутоантитела
тип 1 тип 2 тип 3	— — —	— — —	— — —	— — —	ANA, SMA LKM-1  SLA/LP

Примечание:

SLA — антитела к растворимому печеночному антигену; LP — антитела к печеночно-панкреатическому антигену.

anti-LKM-1 — антитела к микросомам печени и почек; ANA — антитела к ядерным антигенам; SMA — антитела к гладкой мускулатуре. 

 

 

     Для диагностики атипичных  форм важно выявить их сходство с аутоиммунным гепатитом. Эти разновидности заболевания обычно протекают вяло, для них характерна неспецифическая симптоматика, в частности повышенная утомляемость, суставные и мышечные боли. Типичные для гепатита биохимические сдвиги сочетаются с лабораторными показателями, характерными для холестаза, или превалируют над ними; сильный кожный зуд, ксантелазмы и гиперпигментация встречаются редко. Атипичные формы встречаются в любом возрасте у обоих полов, но чаще — у женщин до 40 лет. При гистологическом исследовании определяются характерные для аутоиммунного гепатита признаки перипортального гепатита в сочетании с лобулярным гепатитом или без него, но вместе с тем часто наблюдаются и нехарактерные морфологические изменения — поражение желчных протоков, стеатоз (жировая дистрофия) и портальное скопление лимфоидных клеток. Биопсия печени не имеет самостоятельной диагностической ценности при атипичных формах аутоиммунного гепатита. При биопсий выявляются отклонения от нормы, которые следует рассматривать лишь с учетом соответствующей клинической картины.

Таблица 8.7

Балльная система оценки для диагностики аутоиммунного гепатита 

 

Параметры	Баллы
Пол   Женский   Мужской	+2 0
Соотношение активности щелочной фосфатазы и аминотрансферазы    >3,0    <3,0	-2 +2
Содержание глобулинов, гамма-глобулинов или IgG    Выше нормы более  чем в 2 раза    Выше нормы в 1,5 — 2,0 раза    Выше нормы в  1,0 — 1 ,5 раза     Ниже нормы	+3 +2  + 1  0
Титр антинуклеарных антител, антител к гладкомышечным клеткам  или антител к микросомам печени или почек 1-го типа > 1 : 80 1:80 1:40 < 1:40	+3 +2 + 1 0
Наличие антимитохондриальных антител      Да     Нет	-2 0
Наличие IgM-антител к вирусу гепатита А, поверхностному или внутреннему антигену вируса гепатита В	-3
Положительная реакция  на РНК вируса гепатита С	-3
Положительные результаты рекомбинантного иммуноблоттинга	-2
Наличие любого другого активного  вируса	-3
Отсутствие вирусов	+3
Сопутствующие иммунные нарушения	+1
Применение гепатотоксичных препаратов или переливания крови  Да  Нет	-2 +1
Потребление алкоголя      Нет или  мало       Умеренно       Много	+2 0 -2
Иммунологические показатели      Выявление HLA-R8, -DR3 или -DR4      Наличие других антител	+ 1  +2
Гистологические признаки     Лобулярный гепатит и мостовидный некроз     Ступенчатый  некроз      Плазматические  клетки       Розетки      Поражение желчных  протоков или атипичные изменения	+3 +2 +1 + 1 -3
Реакция на кортикостероидную  терапию     Полная ремиссия     Отсутствие эффекта     Рецидив	+2 -2 +3

Примечание:* — суммарное количество баллов до лечения > 15 соответствует точному диагнозу; суммарное количество баллов до лечения, равное 10—15, — вероятному диагнозу; суммарное количество баллон после лечения > 17 — точному диагнозу; суммарное количество баллов после лечения, равное 12—17. — вероятному диагнозу. 

 

 

Выявление атипичных форм аутоиммунного гепатита обусловлено либо чрезмерно строгими диагностическими критериями (хотя в действительности диагностические критерии пограничных проявлений любого заболевания достаточно «размыты»), либо тем, что наряду с аутоиммунным гепатитом у больного могут быть и сопутствующие заболевания. До настоящего времени ни одна из атипичных форм аутоиммунного гепатита не выделена в качестве самостоятельной нозологической единицы. Данные клиники Мэйо свидетельствуют о том, что по меньшей мере у 30% взрослых больных с преобладающими признаками аутоиммунного гепатита обнаруживаются также смешанные или нетипичные признаки, что позволяет отнести эти случаи заболевания к атипичным формам (рис. 8.7).

У 8% больных с аутоимунным гепатитом присутствуют антитела к Е2 субъединице комплекса пируватдегидрогеназы, специфичные для первичного билиарного цирроза: у 6% больных наблюдаются гистологические изменения, связанные с холангитом, что указывает на возможность первичного склерозирующего холангита: у 13% больных типичные признаки аутоиммунного гепатита сочетаются с отсутствием аутоантител (хронический идиопатический гепатит); у 11% больных с клиническими проявлениями аутоиммунного гепатита в сыворотке выявляется РНК вируса гепатита С; у 10% больных активность сывороточной щелочной фосфатазы выше нормы более чем в 4 раза, холангиограмма не изменена, имеются признаки аутоиммунного холангита.

Соответственно атипичные  формы аутоиммунного гепатита встречаются достаточно часто. Стандартизация диагностических критериев аутоиммунного гепатита привлекла внимание к атипичным случаям, до сих пор не нашедшим своего места в классификации. Наличие антимитохондриальных антител, гистологические признаки холангита, значительное повышение активности щелочной фосфатазы в крови, изменения лабораторных показателей, связанные с холестазом, сопутствующая истинная вирусная инфекция, отсутствие обычно выявляемых аутоантител на фоне заболевания, которое по всем остальным признакам относится к синдрому аутоиммунного гепатита, — все это характерно для атипичных форм аутоиммунного гепатита. Их распознавание важно для оценки общих патогенетических механизмов, разработки эффективной тактики лечения и совершенствования классификации гепатитов.

Таблица 8.8

Атипичные формы  аутоиммунного гепатита 

 

Синдром	Отличительные признаки
Смешанные синдромы
Аутоиммунный гепатит и первичный, билиарный цирроз	Антимитохондриальные антитела Гистологические признаки холангита Отложения меди в печени Изменения лабораторных показателей, характерные дли холестаза Хорошая ответная реакции  на кортикостероидную терапию
Аутоиммунным гепатит и первичный склерозирующий холангит	Хронический язвенный колит Гистологические признаки холангита  Изменения лабораторных показателей, характерные для холестаза Отсутствие ответной реакции  на кортикостероидную терапию Патологические изменения холангиограммы
Аутоиммунным гепатит и хроническая вирусная инфекция
С преобладанием аутоиммунного  компонента	Титр антител к гладкомышечным клеткам или антинуклеарных антител > 1:320 Титр антител к гладкомышечным клеткам и антинуклеарных антител > 1:40 Ступенчатый некроз (межуточный гепатит), лобулярный гепатит, инфильтраты  из плазматических клеток в портальных трактах
С преобладанием, вирусного компонента	Титр антител к гладкомышечным клеткам и антинуклеарных антител < 1:320 Антитела к микросомам печени или почек 1-го типа и наличие вируса гепатита С в крови Лимфоидные скопления  в портальных трактах: стеатоз или поражение желчных протоков
Обособленные синдромы
Аутоиммунный холангит	Антинуклеарные антитела Как привило, антитела к  гладкомышечным клеткам Гистологические признаки поражении желчных протоков Сопутствующие изменении лабораторных показателей, характерные дли холестаза Антитела к карбоангидразе Нормальная холангиограмма
Хронический идиопатический гепатит	Отсутствие антител  к гладкомышечным клеткам, антинуклеарных антител и антител к микросомам печени или почек 1-го типа при первом обследовании больного Гистологические  признаки аутоиммунного гепатита Как правило, наличие HLA-B8, HLA-DR3 или HLA –A1-B8-DR3 Возможно позднее образование обычно выявляемых аутоантител Хорошая реакция на кортикостероидную  терапию

Криптогенный  хронический гепатит