Хронические гепатиты

В основе классификации  циррозов печени, как и хронических гепатитов, лежат преимущественно морфологические критерии. Выделяют цирроз печени мелкоузловой (микронодулярный) с размерами узлов до 1—3 мм (менее 10 мм) и крупноузловой (макронодулярный), при котором диаметр узлов может достигать 5 см. Эти два морфологических варианта цирроза могут рассматриваться и как последовательные стадии с трансформацией микронодулярного в макронодулярный. Возможно сочетание двух типов узлов, что соответствует развитию смешанного микромакронодулярного цирроза печени.

Цирроз печени может  развиться в результате самых разных хронических заболеваний и патологических состояний (рис. 8.6). 

Основными причинами формирования цирроза печени являются сывороточные гепатиты В, С, D и алкогольные поражения печени. Особенно неблагоприятно сочетанное воздействие этих двух факторов. У отдельных больных причина развития цирроза печени остается неустановленной. Однако, благодаря индикации специфических маркеров вирусов гепатитов, доля криптогенного цирроза заметно снизилась.

Клинические проявления цирроза  печени варьируют в широких пределах в зависимости от стадии заболевания, активности процесса, наличия осложнений. Постановка этиологического диагноза, необходимого для дифференцированной программы терапии, требует учета всей совокупности клинико-эпидемиологических данных и результатов лабораторных исследований.

HBV-цирроз печени

По своей морфологической  характеристике является крупноузловым. Чаще выявляется у мужчин — соотношение мужчин и женщин составляет 3:1, преимущественно в возрасте старше 40 лет. Очень часто цирроз печени развивается при хроническом гепатите В, индуцированном мутантными штаммами.

Согласно данным С. Н.Соринсон (1998), HBV-цирроз печени, в отличие от алкогольного, относительно чаще развивается в первые 5 лет после перенесенного острого гепатита В.

HBV-циррозу, как и циррозам печени иного происхождения, присуще длительное течение с разными темпами прогрессирования, повторными обострениями, возникающими под влиянием видимых причин или спонтанно.

При лабораторном обследовании у больных устанавливается анемия, как правило, гипохромного микроцитарного типа, часто в сочетании со снижением количества тромбоцитов и лейкоцитов. Эти признаки характеризуют развитие гиперспленизма, под которым понимают депонирование крови в селезенке с ускоренным распадом форменных элементов. Гиперспленизм часто, но не всегда, сочетается с выраженной спленомегалией.

Для подтверждения этиологического  диагноза HBV-цирроза проводится индикация маркеров HBV (ДНК, HBeAg, анти-НВс IgM).

В клинической картине  цирроза печени необходимо учитывать степень компенсации и активности процесса. Выделяют три последовательные стадии цирроза печени — компенсации, субкомпенсации и декомпенсации.

Компенсированный HBV-цирроз печени может быть установлен только морфологически при целенаправленном обследовании «групп риска» (прежде всего больные репликативной формой хронического гепатита В).

Для стадии субкомпенсации характерны субъективные жалобы больных и появление объективных клинических симптомов: гепатомегалия, похудание, внепеченочные знаки, субфебрилитет. Однако они выражены незначительно. Это относится и к лабораторным сдвигам — небольшая гипоальбуминемия, нерезкие отклонения в осадочных пробах, некоторое повышение энзимных тестов.

Для декомпенсированного  цирроза печени характерны выраженные проявления печеночной недостаточности — прогрессирующая интоксикация, желтуха, признаки портальной гипертензии, геморрагический синдром, гиперспленизм. Имеются значительные биохимические сдвиги. Важным показателем активности цирроза печени является высокая интенсивность мезенхимально-воспалительного синдрома. Для активной фазы цирроза печени характерны температурная реакция, гипергамма глобулинемия, гипоальбуминемия, повышение тимоловой пробы, СОЭ, снижение сулемового титра, повышение содержания иммуноглобулинов всех классов (G, М, А), высокий уровень активности не только АлАТ, но и АсАТ. В неактивную фазу практически все клинико-лабораторные отклонения выражены незначительно.

Важнейшей задачей комплексного клинико-лабораторного обследования больных циррозом печени является своевременное распознавание осложнений. Наиболее частыми грозными осложнениями, определяющими летальность при циррозе печени, являются энцефалопатия с развитием печеночной комы, профузные кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, гепаторенальный синдром, присоединение вторичной бактериальной инфекции, а также трансформация цирроза печени в цирроз-рак.

HDV-цирроз печени

При хроническом гепатите D цирроз печени развивается в 5—7 раз чаще, чем при HBV-инфекции, и возраст этих больных в среднем на 10—15 лет моложе. Рано выявляются начальные проявления отечно-асцитического синдрома, признаки портальной гипертензии и геморрагического синдрома.

При лабораторном исследовании отмечается диспротеинемия (гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия), чему соответствует выраженное снижение сулемового титра, повышение СОЭ. Характерна большей частью выраженная гиперферментемия со значительным увеличением активности АлАТ.

Течение HDV-цирроза — волнообразное с частыми обострениями и неполными ремиссиями. Обострения сопровождаются короткими 2—3 дневными подъемами температуры с познабливанием, нарастанием желтухи, повышением активности АлАТ. Важен морфологический контроль биоптатов печени, гистологические данные в основном соответствуют раннему развитию ХАГ-цирроза, нередко регистрируемому уже в первые 1—2 года болезни. Отмечена прямая корреляция между выявлением HDAg и формированием цирроза, что показывает определенное прогностическое значение пункционной биопсии печени с проведением иммунофлюоресцентного исследования.

HCV-цирроз печени

Развивается у 20—25% больных  хроническим гепатитом С, преимущественно старше 50 лет, а при гистологическом контроле биопта-тов печени — у 50%. Имеются сведения о преимущественном формировании цирроза печени при посттрансфузионном заражении гепатитом С. Это объясняют относительно большей инфицирующей дозой HCV.

К циррозу печени может  привести хронический гепатит С, вызванный разными генотипами HCV. В преимущественном формировании цирроза печени определенное значение имеет наличие сопутствующей патологии, в частности хронического алкогольного поражения печени. Из неспецифических показателей, как и при хроническом гепатите В, прогностическое значение имеет констатация повышения активности АсАТ с увеличением коэффициента АсАТ/АлАТ. Определенное значение в прогнозировании угрозы формирования цирроза печени, индуцированного HCV, может иметь динамический контроль да содержанием альфа-фетопротеина в сыворотке крови и трансактивируемого фактора роста (TGFa) в биоптатах печени.

HCV-цирроз печени с годами претерпевает эволюцию от «немого» до клинически манифестного; в течение многих лет остается компенсированным и не распознается. Клинические проявления те же, что и при циррозах печени, вызванных HBV и HDV. У многих больных HCV-цирроз первично диагностируется по данным гистологического исследования биоптатов печени. Этиологический диагноз требует обязательной индикации маркеров HCV (HCV-PHK, анти-HCV),

Прогноз при HCV-циррозе печени определяется стадией его развития. При компенсированном циррозе в течение 5 лет трансформация в декомпенсированный регистрируется у 18% больных, малигнизация — у 7%, всего выживает 91%, При некомпенсированном циррозе к 5-летнему сроку выживает 50% больных. 

Гепатоцеллюлярная карцинома

Е.М.Тареев еще в 1960 г, выдвинул гипотезу о зависимости гепатоцеллюлярной карциномы от сывороточного гепатита. Согласно его концепции, острый гепатит, цирроз и первичный рак печени должны рассматриваться как последовательные стадии единого патологического процесса. Только спустя годы, когда появилась возможность индикации специфических маркеров HBV, в частности HBsAg, эта гипотеза получила прямое подтверждение. Удельный вес гепатокарциномы в составе первичного рака печени составляет 70—80%.

Гепатоцеллюлярная карцинома при HBV-инфекции

Распространение гепатокарциномы в разных регионах мира оказалось весьма неравномерным с колебаниями от 1—3 до 100 и более на 100000 населения. Причем это соответствует уровню распространения хронического носительства HBsAg.

Сочетание первичного рака печени и носительства HBsAg является важным аргументом, подтверждающим значение хронической HBV-инфекции в его формировании. Наряду с HBsAg, у многих больных выявлялись анти-НВс, анти-НВе. дополнительно подтверждавшие персистирующую HBV-инфекцию. При новообразованиях иной локализации HBsAg обнаруживался у больных в 390 раз реже. У носителей HBsAg гепатоцеллюляриая карцинома в основном развивается в среднем возрасте. Имеются указания о преимущественном канцерогенном значении мутантных штаммов HBV. Отмечена избирательная частота развития гепатокарциномы у больных хроническим гепатитом В с сочетанной циркуляцией HBsAg и анти-HBs. Имеются сведения о преимущественном развитии гепатокарциномы у хронических носителей HBsAg, первично инфицированных в раннем детстве, перинатально или трансплацентарно. Для данной категории носителей характерно изначальное развитие именно хронического интегративного варианта HBV-инфекции. Многолетнюю интеграцию HBV с геномом гепатоцита рассматривают как «потенциальный предвестник первичного рака печени».

Процесс малигнизации гепатоцитов характеризуется дисплазией клеток, предшествующей их раковому перерождению. На этом этапе в биоптатах печени обнаруживаются мелкие матовостекловидные гепатоциты, которые и оценивают как маркер малигнизаиии.

Отдельного рассмотрения требует оценка значения предшествующего цирроза печени. Цирроз печени оценивают как предраковое состояние. Этому способствуют повторные митозы, активный регенераторно-пролиферативный процесс при формировании цирроза печени, резко усиливающийся в условиях подавленного «иммунного надзора». У ²/з больных HBV-циррозом в биоптатах печени находят признаки дисплазии гепатоцитов.

Важное значение имеет уточнение этиологии цирроза печени. ХАГ-цирроз аутоиммунной природы крайне редко осложняется развитием гепатокарциномы. Это относится и к первичному билиарному циррозу печени. Следовательно, онкогенным фактором, по-видимому, является не цирроз печени, безотносительно его этиологии, а именно вирусный цирроз, индуцированный HBV-инфекцией или другими гепатотропными вирусами.

В высокоразвитых странах, не эндемичных по HBV- и HCV-инфекциям, все большее значение придают роли хронического алкоголизма в развитии гепатокарциномы. Алкоголь рассматривают как благоприятную «европейскую почву» для формирования первичного рака печени. Наиболее отягощающее значение хронический алкоголизм имеет в сочетании с HBV-инфекцией.

В странах Европы первичный  рак печени регистрируется обычно в зрелом возрасте, старше 40—50 лет, у детей и подростков не наблюдается. В гиперэндемичных регионах Дальнего Востока возрастной ценз ниже.

Диагностика гепатокарциномы, особенно на ранних этапах ее развития, часто представляет сложную задачу. Наиболее характерным клиническим признаком развития гепатокарциномы является быстрое прогрессирующее увеличение печени, иногда достигающей огромных размеров. Из других симптомов достаточно постоянны диспепсические расстройства, быстро прогрессирующее похудание, субфебрилитет, а иногда и высокая лихорадка, увеличение СОЭ, умеренный лейкоцитоз, анемия, довольно типичен бледно-серый («землистый») оттенок кожи. Желтуха - поздний и непостоянный признак, чаще соответствующий уже метастазированию опухоли в ворота печени с развитием обтурации желчеотделения. Активность АлАТ, АсАТ повышена незначительно, большей частью не более чем в 2— 3 раза. Из других ферментов наиболее информативно исследование активности ЩФ и ГГТФ.

Наряду с клинически манифестной гепатокарцнномой существуют малосимптомные и латентные формы. Их можно выявить лишь при специальном целенаправленном обследовании угрожаемых контингентов, в частности лиц с многолетней HBs-антигенемией (особенно от рождения) и больных HBV-циррозом печени. Из лабораторных тестов наиболее информативна иммунохимическая реакция на выявление эмбрионспецифического альфа-глобулина (альфа-фетопротеина). Особенно показательно высокое содержание альфа-фетопротеина, выше 1000 нг/мл, устанавливаемое примерно у ²/з больных, в том числе и при малосимптомпых формах гепатокарциномы. 

Гепатоцеллюлярная карцинома при HDV инфекции развивается относительно реже, чем при ГВ. В известной мере это можно объяснить более тяжелым течением хронического ГD с высокой летальностью; значительная часть больных, по-видимому, не доживает до злокачественного перерождения гепатоцитов. Потенциальная возможность развития гепатокарциномы при HDV-инфекции недавно получила дополнительное подтверждение. У больных хроническим ГD, у которых в биоптатах печени обнаруживался HDAg, в ядрах гепатоцитов выявился c-myc protooncogen, способный резко стимулировать избыточную пролиферацию клеток.

HCV-инфекцая представляет важнейшую этиологическую причину формирования гепатокарциномы. Причем в некоторых регионах мира, например в Японии, доля HCV-инфекиии в этом отношении является ведущей, достигая 75%. При ГС, как и ГВ, отмечена преимущественная частота формирования гепатокарциномы у мужчин. Основное значение в карциногенезе при HCV-инфекции отводится ее высокой циррозогенности и длительности болезни. При наличии признаков HCV-цирроза печени риск малигнизации составляет. 3—10% в год, а общая частота трансформации в гепатокарциному приближается к 100%. Однако установлено, что развитие гепатокарциномы может произойти и на этапе хронического гепатита до развития цирроза печени. Отмечено, что у таких больных избирательно регистрируется генотип HCV 1в. Вместе с тем не вызывает сомнений, что именно цирроз печени с преимущественной частотой сопровождается малигнизацией гепатоцитов.