Иммунобиологик ва микробиологик препаратлар технологияси мутахассислиги

 

1.2 Қандли диабет касаллигида инсулиннинг боғлиқлиги

 

Инсулин - бу оқсил табиатга эга бўлган гормон. Организмда бу гормон бир неча   метоболик   жараёнларда   катнашади.   Ундан   ташқари   ферментатив  деградацияга   учраганда   хосил   булган   метоболитлар   қатор реакцияларда иштирок этади. Бу жараёнларни ўзгариши хилма-хил патологияларга олиб

келади.  Шуларни  ичида энг кенг тарқалгани  бу  кандли диабетдир.  Шу патология тўғрисида қискача маълумотни беришни лозим топдик.

Қандли диабет - моддалар алмашинуви касаллиги бўлиб, келиб чиқиш

сабаблари ривожланиш йўллари ва клиник аломатларига кўра турлича бўлган

касалликлар  гурухи  унинг таркибига бирлашгандир.  Бу  касалликларнинг

барчаси учун хос  жихат - кон таркибидаги шакар (глюкоза)нинг сурункали

ортишидир.[1]

Соғлом   кишиларда   нахорда   кон   таркибидаги   глюкоза - 5,5 ммоль/л (100мг%) дан, овқатлангандан кейин 2 соат ўтгач эса-7,8 ммоль/л (140мг%) дан ортмайди. Агар кон таркибидаги глюкоза 10 ммоль/л (180мг%) дан юқорига кўтарилса, буйрак қон таркибида шакарни "саклаб тура" олмайди ва шакар сийдик билан бирга ажралиб чика бошлайди.

Кандли диабет-бир умрлик касаллик, уни бутун хаёт давомида даволаш

зарур. Мабода бемор даволанмаса, организмда чукур ўзлаштириш юз бериб, бу унинг   асоратлари   ривожланиб   кетишига   олиб   келади. Глюкозанинг   қон таркибида юқори бўлиши қанчалик узок вақт давом этса, диабетнинг қон

томирларига дахлдор  асоратлари  пайдо  булиши  эхтимоли  хам  шунчалик кучаяди. Кандли диабет хасталигига чалинган бемор жуда эрта мехнат кобилиятини йўкотиши ва умри қисқаришининг асосий сабаби касалликнинг томирларда таракқий этадиган асоратидир. Агар ўз вақтида тўғри даволанилмаса, кандли диабет касаллиги асоратларининг олдини олиш мумкин. Бунинг учун қандли диабетга чалинган бемор ўз касаллигини яхши билиши ва уни даволашда имкони борича кўпрок иштирок этиши лозим. Бундан шу нарса келиб чиқадики, қандли диабетга чалинган бемор шу касаллик билан яшашни ўрганиш зарур. КДнинг иккита асоий тури бор:

1-тури. Инсулинга қарам қандли диабет.

2-тури. Инсулинга қарам бўлмаган кандли диабет.

1-турда яъни инсулинга қарам қандли диабетда асосан ўсмирларда ва ўспиринлик ёшида пайдо бўлади. Касаллик одатда юқумли касалликларни бошдан кечиргандан сўнг кескин бошланади.1-тур инсулинни ишлаб чикарувчи ошкозон ости безларининг оролча хужайралари уларни вируслар ёки аутоиммун жараён шикастланиши окибатида чуқур ўзгаришларга дучор бўлади. Шунинг учун хам қандли диабетнинг 1-турида беморларнинг қони таркибида инсулин бўлмайди ёки унинг миқдори кескин камайган бўлади.

Қандли диабет касаллигининг 2-турида ошкозон ости безларининг оролча хужайралари инсулин моддаси ишлаб чиқиш қобилиятини сақлаб қолади ва қон таркибидаги инсулин миқдори нормада ёки нормадан сал юқорироқ бўлади. Бирок, тана тўкималарининг инсулинга нисбатан сезгирлиги кескин пасайиши оқибатида бу инсулин тўла даражада ўз самарасини бермайди. Шу туфайли тўкималар томонидан глюкозани ўзлаштириш хамда фойдаланиш камаяди ва у қон таркибида тўпланиб қолади.  Тўкималарнинг инсулинга  нисбатан сезгирлиги йўқолиб боришининг асосий сабаби семиришдир. Шунинг учун хам қандли диабетнинг 2-тури билан оғриган беморларнинг аксарият кўпчилиги жуда тўладан келган бўлади. Диабетнинг бу тури билан асосан етуклик ва кексалик ёшидаги шахслар хасталанади.

Қандли диабет конда глюкоза миқдорининг ортиб кетиши натижасида сийдик кўп микдорда (бир суткадаги сийдикда ўртача 3-5%, баъзан эса 14% гача) канд чикарилиши билан характерланадиган касалликдир[1]. Унинг келиб чиқиш сабаблари мураккаб нейроэндокрин бузилишларга боғлиқ бўлиб, бунда Лангерганс оролчаларининг бетта - хужайраларида инсулиннинг кам ишлаб чикарилиши асосий ўринда туради. Диабетнинг ривожланиши хақида 2 та асосий назария мавжуд: улардан бири баъзан утилизация қилмаслик (фойдаланмаслик) назарияси деб аталади. Бу назарияга инсулин етишмаганда тўкималарда глюкозанинг ўзлаштирилиши кескин камайиб кетади деган фикр асос булади. Гипофиз олд бўлагининг ва буйрак усти бези усти қаватининг бир нечта гормони хам периферик тўкималарда глюкоза оксидланиши камайтириб, айни вактда жигарда оқсиллардан глюкоза ҳосил бўлишини кучайтиради. 2-чиси ортикча ишлаб чиқиш назарияси деб аталади. Бу назария буйича инсулин, гипофиз ва буйрак усти бези гормонлари глюкозанинг тўқималарда сарфланишга кучли таъсир кўрсата олмайди. Ҳамма гan инсулин бўлмаганда глюкозанинг ортиқ ишлаб чикарилишидадир.

 

1.3 Инсулиннинг тузилиши ва хусусиятлари

 

Бу гормон ошқозон ости безидаги Лангерганс оролчаларининг бета хужайраларида ҳосил бўлади [3]. Барча тўкималардаги модда алмашинувига кўп қиррали таъсир ўтказади. Инсулиннинг асосий иши қондаги глюкоза даражасини пасайтиришдан иборат.

Инсулин глюкоза учун плазма мембраналарининг сингдиришини оширади, ҳосил бўлишини рағбатлантиради, ёғ ва оқсилларнинг синтезини кучайтиради. Бир сўз билан айтганда, инсулин аноболик фаолиятдан ташқари антикатаболик таъсирга хам эга.

Инсулин молекуласи иккита полипептид занжирдан ҳосил бўлган. Молекулада 51 та аминокислотали қолдиқдан иборат: А-қисми 21 та аминокислотали қолдик, В-қисми 30 та аминокислотали қолдикдан иборат. Полипептид халқалар иккита дисульфид кўприкчалар билан боғланиб, учинчи кўприкча А-кисмида жойлашган.       Инсулиннинг             бирламчи

тузилиши турли биологик турларида фарқланади, бу фарқланиш сингари унинг углеводларни алмашувидаги ахамияти хам турлича бўлади. Инсон табиатига яқинроғи-чўчқа инсулини; у факатгина битта аминокислотали қолдиқ билан фаркданади - аланин, инсон инсулинида эса -треонин; хўкиз инсулини учта аминокислотали қолдик билан фаркланади.

Инсулиннинг минимал молекуляр  вазни тахминан 6000 га тенг. 51 та аминокислотали колдиғидан 17 таси кўплаб маълум бўлган оқсилларда учрайди. Аминокислотали таркибнинг ўзига хос бўлган хусусиятлардан бири триптофаннинг йўклиги. Турли инсулинларнинг кўпида метионин булмайди, ва ушбу модда каламуш, треска балиғи, денгиз чўчқаси ва нутрия инсулинида борлиги бу инсулинларнинг ўзига хос хусусиятларидан далолатдир.

Кўп инсулинлар аспарагин кислотасининг 3 қолдиғига эга (аспарагин кўринишида) ва 7-6 глютамин кислотасининг колдиғига (Зтаси глютамин кўринишда). Шуниси кизиқки треска балиғи ва денгиз иблисининг инсулинида треонин умуман йўк, сериннинг эса битта молекуласи мавжуд.

Инсулин молекуласида 6 та амид гурухлари мавжуд. Баъзи тадқиқотчилар хўкиз инсулинининг асосий фракциясидан ташқари, иккинчи фракциясини хам аниқлашган, у инсулиннинг 10% ташкил этиб, 5та амид гуруҳидан иборат. Хўкиз инсулини 2 та полипептид халқадан иборатлиги аниқланган (А-халқаси 21 аминокислотадан иборат, В-халқаси 30 та). Инсулинни фтординитробензол билан ишлов берилганда, иккита N - думли аминокислоталар аникланган: глицин - А халқасига тегишли ва В-халқасига мансуб фенилаланин. Инсулиннинг учинчи дисульфид кўприк, у ҳалка ичидаги алока бўлиб, А-халкасининг 6 ва 11 чи қолдиқларини боғлайди. Чумоли кислотасининг оксидланиши дисульфид алоқаларини парчалайди ва уларни цистеин кислотаси қолдиқларига айлантиради. Хосил бўлган коришма В фракциянинг рН 6,5 томонидан ва А фракциянинг рН 4,5 томонидан бўлинади. Аминокислоталар колдикларининг боғланиш           кетма-кетлиги фтординитробензол,   кислота гидролизи,   ишқор  ва  ферментлар  таъсирида аникланган.

Инсон инсулини тўғрироқ қилиб айтганда, қуён инсулинига яқинрок, сабаби унинг В-30 ўрнида серин аминокислотаси бор. Энг катта фарқ 8-9-10 чи ўринларда билинади[3]. Мисол учун хўкиз, кит, эчки инсулинининг 8-ўрнида треоним эмас-аланин, жўжада гистидин мавжуд. 9-чи ўринда серин глицин билан алмаштирилган, жўжада эса аспарагин билан. 10-ўринда хўкиз, фил, эчки инсулинида - валин, жўжа ва кит инсулинида –треонин мавжуд.

 Инсулиннинг  биологик хусусиятлари нафакат  аминокислоталарнинг кетма-кетлиги  белгиланади, балки турли шаклдаги алоқаларнинг ва молекуланинг жойлашишига хам боғлиқ, улар гормонларнинг натив холатини белгилайди.

Инсулин молекуласи бирламчи тузилишда мономер ҳисобланиб, амалиётда умуман мавжуд эмас. Инсулинга агрегация хос ва унинг минимал бирлиги -димер хисобланади, у Zn 2  - 4 атомлари билан кристалларни хосил қилади. Гексамернинг ромбэдром кристаллари 36000 молекуляр вазни ва рухнинг иккита атоми билан кристалл инсулиннинг бирликларини ташкил этади. Кристаллар 30% эритмадан таркиб топиб, кристаллизацияни амалга оширади.

Инсулиннинг 2-чи занжири ромбэдром кристаллари  рентген нурининг таркалиши услуби билан ўрганилди. Натижада инсулиннинг электрон катламлари харитаси олинди, улар инсулин молекуласида пептид халқаларни ва ён гурухларни жойлашишини аниклашга ёрдам беради.

Турли инсулинларнинг аминокислоталарининг кетма-кетлигини  такқослаганда ва алохида аминокислоталарнинг инсулиннинг учламчи тизимидаги ўрнини белгилаганда, барча турдаги инсулин молекулаларида мавжуд уч гурух вареабелсиз колдиклар аникланган:

-биринчи гурух: учта цистин, тўртта лейцин, изолейцин, валин, иккита глицин, ушбу гидрофоб қолдиқлар молекула ядросини ташкил қилиб, мономер чегарасидаги халқалар жойлашлашишини белгилаб беради.

-иккинчи гурух: валин, тириозин, фенилаланин, тирозин, буларнинг фаолияти натижасида мономерлар уртасида алока юзага келиб, демир ҳосил бўлади.

-учинчи гурух: глицин, глютамин қолдиқлари, улар инсулиннинг агрегацияси натижасида молекула юзасиги чикадилар.

Алании, лейцин, глицин қолдиқлари гексамер ҳосил бўлишда муҳим восита ҳисобланилади.

Цинк-инсулин  кристалларининг рентген анализи  натижасида, шу нарса аниқландики, В-халқада спиралнинг учта бурилиши, А-халқада эса бор йўғи 1-2 бурилиш бўлар экан.

Инсулиннинг агрегацияга  мойиллиги фибриллар ҳосил килиш кобилияти мавжудлигидадир. Фибриллар инсулин бутинлай фаолсиз шакл -фаол инсулиннинг нордон эритмаси 100°С киздирлганда ва 80°С совутилганда ҳосил бўлади. Майда ипчалар чўкиб, гомогенизациядан сўнг озуқа ҳосил бўлади. Фаол инсулин эритмасига кўшилганда фибриллар холатидаги инсулин чўкиши бошланади.

Фибриллар инсулин 10 гача бўлган рН нинг барча холларда бардош беради, бироқ ошиб кетса фаол инсулининг эриши ва регенерацияси бошланади. Фибриллар комлексдан     эритманинг     нордонлаштирилиши

натижасида олиниши мумкин. Фибриллар, фаолсиз инсулин комплекс ҳосил қилади, бу комплекс сингдириш хусусияти билан фаол инсулин комплексидан фарқ қилмайди. Инсулин комплекси шуниси билан фарқланадики, бошқа оқсилларга қараганда унинг сингдириш максимуми қисқа тўлқинда жойлашган бўлади (530нм). Бундан ташқари инсулин комплекс бардошлилиги билан ажралиб туради. Фибриллар инсулиннинг электрон микроскопия, рентген тахлили, оптик айланиш ва циркуляр дихроизм диспирция усуллар билан тадқиқот ўтказиши натажасида қуйидагилар аниқланди: инсулин фибриллари "шикастланган глобуллар" ҳисобланади.

Инсулиннинг ассоциялашган молекулаларни ҳосил қилишга бўлган мойиллиги гетерогенлик холатини келтириб чиқаради. Инсулин гетерогенлиглиги кимёвий номутаносибликка ҳам боғлиқ бўлди. Мисол тариқасида инсулиннинг дезамидиллашган шаклларини келтириши мумкин; каламушнинг икки хилдаги инсулинни ва баъзи балиқларнинг инсулиннлари. Шунингдек инсулин фаоллига эга бўлган модда хам аниқланган, бу модда "проиксулин" номи билан таникли.

Инсулинни тарқатувчи хроматография ва электрофарез услублари билан фракциялаш натижасида 2-4 фракция аникланган халос. Инсулинни гетерогенлиги яна бир сабаб туфайли юзага келиши мумкин. Бошка оксиллар, пептидлар ва аминокислоталар билан комплекс бирикмалар ҳосил бўлиши. Триптофан ва тирозин аминокислоталари билан комплекс ҳосил бўлиши, инсулинни белгиланган аминокислоталар инкубациялаш жараёнида аниқланган.Триптофан инсулиннинг бир молекуласига иккита молекуласи билан бирикган. Бу комплексни ҳосил бўлиши инсулиннинг биологик хусусисиятиларини ёмонлаштирган.

Резистенлик холати инсулининг комплекс бирикмалари оқсиллар билан боғланиши натижасида юзага келади. Конда топилган Син-альбумин бирикмаси, В-халкаси инсулиннинг альбумин билан бирикмаси ҳисобланади. Бу бирикма инсулиннинг антогонисти ҳисобланиб, инсулиннинг таъсирини бостиради.

Қонда глюкоза даражасини бошқариш

 

Қондаги глюкоза миқдорини оптимал концентрацияда ушлаб туриш -бу кўплаб омиллар таъсири, организмнинг барча тизимларининг умулашган фаолияти. Бироқ бу борада гормонал бошқарув тизими биринчилардандир. Ўрта хисобда соғлом инсонда глюкоза миқдори 2,7-8,3 ммоль/л оралиғида бўлади, лекин овқатланишдан сўнг бу кўрсатгич маълум вактга ортади.[4]

Гормонларнинг иккита гуруҳи қондаги глюкоза концентрацияси турлича таъсир ўтказди.

-инсулин – ягона гипогликемик гормон.

-гипергликомик гормонлар (глюкагон, ўсмир гормони, адреналин) қондаги глюкоза миқдорини оширади.

Глюкоза миқдори нормал физиологик аҳамиятидан пасайганда, инсулиннинг β-хужайраларидан чиқиши секинлашиди. Агар глюкоза даражаси хавфли миқдоргача тушиб кетса, унда контринсуляр гормонлар ажралиб чиқади ва коннинг хужайрали захираларидан глюкозани чикаради. Адреналин ва бошқа стресс гормонлари инсулин чикишини қаттиқ кучайтиради.

Ушбу мураккаб жараённинг аниқ ва самарали ишлаши соғлиқ, бутун организмнинг нормал фаолиятига шароит яратади. Қондаги глюкозанинг кўп вақт давомида мавжудлигини (гипергликомия) қандли диабетнинг асосий симптоми бўлади. Гипогликомия – кондаги глюкозанинг камайиши унданда салбий таъсир кўрсатиш мумкин. Глюкоза даражасининг фавқулотда пасайиб кетиши гипогликелик кома ёки ўлим билан якунланади.