Иммунобиологик ва микробиологик препаратлар технологияси мутахассислиги

Гипергликомия - қонда канд микдорининг ошиши.

Гипргликомия вақтида жигар периферик тўкималарга глюкоза келиши ошади. Глюкоза миқдори ошиб кетса, ошкозон ости бези инсулин ишлаб чикаради.

Гипогликомия - патологик холат, периферик коннинг глюкоза миқдори нормал ҳолатдан (3,3 ммоль/л) пасайиб кетиши. Қанд миқдорини туширувчи воситаларни кўп ишлатиш, организмда инсулин секрицияси ошиш натижасида ривожланади.

 

1.4 Инсулин секрецияси ва таъсири

 

Инсулиннинг ҳосил бўлиши ва синтези мураккаб жараён бўлиб, бир неча боскичлардан иборат. Бирламчи гормоннинг олдида келувчи фаолсиз модда шаклланади, бир катор кимёвий ўзгаришлардан сўнг фаол шаклга киради. Инсулиннинг бирламчи шаклини ҳосил қилувчи ген, 11 хромосомада жойлашади.[4]

Рибосомаларнинг эндоплазматик турида инсулиннинг пептид - ўтмишдоши-препроинсулин   синтезлашади.   Полипептид   халқадан   иборат бўлиб, 111 аминокислотали қолдиқдан хосил бўлади: L-пептид, В-пептид, С-пептид, А-пептид.

ЭПРдаги синтездан  сўнг бу молекуладан (L)пептид ажралиб чиқади у 24 аминокислотадан иборат бўлиб, ЭПРнинг гидрофаб липид мембрнасидан сентизлашувчи молекуланинг ўтишга ёрдам беради. Молекула гольджи комплексига ўтказилади ва у ердаги цистерноларда инсулиннинг "етилиш" жараёни бўлади. Етилиш жараёни энг узок босқич ҳисобланади. Бу жарён давомида проинсулин молекуласидан ўзига хос эндопептидазалар таъсири натижасида 31 аминокислотали –С - пептид ажралиб чиқади. У А-ва В-халқаларини боғлаб туради. Бу дегани проинсулин молекуласи инсулинга ва биологик инерт пептид колдиғига бўлинади. Секрет зоналарида инсулин Zn ионлари билан боғланиб кристалсимон гексамер агрегатларни ҳосил килади.

Лангерганс  оролчалари бета-хужайралари қондаги глюкоза даражасининг ўзгаришига жуда таъсирчан бўлиб; глюкоза миқдори ошишига жавобан инсулин ишлаб чикарилиши қуйидаги механизмда амалга оширилади:

Бета -хужайраларга глюкоза GluT2 ташувчи-оқсил томонидан эркин ўтказилади.

Хужайрада глюкоза  гликолизга учрайди, кейинчалик АТФ  нинг нафас олиш циклида оксидланади.

АТФ ион калий  каналларини ёпилишини бошкаради ва мембранани полеярсизланишига олиб келади.

Полярсизланиш эркин кальций каналлари очилишига  сабаб бўлади, бу эса кальцийни хужайрага боришига сабаб бўлади.

Хужайрада кальций  миқдори ошиши С-фосфолипазани фаоллаштиради, у ўз навбатида фосфатидилинозитол-4,5-биофосфат ва инозитол-1,4,5-трифосфат ва диацилглицератга парчалайди.

Инозитолтрифосфат ЭПР нинг рецептор оқсиллари билан боғланади. Бу хужайралардаги кальцийнинг чиқишига ва унинг миқдори оришига сабаб бўлади.

Хужайрада кальций  ионлари концентрациясининг ошиши, олдиндан синтезлашган инсулиннинг озод бўлишига имконият яратади.

Етилган секрет доналарда инсулин ва С-пептидидан ташқари, Zn ионлари, проинсулиннинг оз миқдори ва ўрта шакллари мавжуд. Инсулиннинг хужайрадан чиқиши экзоцитоз йўли билан амалга ошади. Етилган секритор дона плазматик мембранага якинлашади ва у билан жипслашади, донанинг ичидаги модда хужайрадан сиқиб чиқарилади. Мухитнинг физик хусусиятларнинг ўзгариши рухнинг ажралишига ва кристалсимон суст инсулиннинг алоҳида молекуларга парчаланишига олиб келади, айнан ўшалар биологик фаолликка эга.

Инсулиннинг ажралиб  чикдрилишининг асосий сабабчиси қонда глюкоза даражасининг ошиши. Шунингдек озукдан иш пайтида хам инсулин ишлаб чикарилади. Инсулин секрециясини аминокислоталар (лецин, аргинин ); гастроэнтеропанкреатик тизимининг баъзи гормонлари (холецистокинин, ГИЛ, ГПП-1); шунингдек глюкоган, АКТГ, СТГ, эстерогенлар, сульфонилмочевин препаратлари кучайтиради. Калий ва кальций миқдорининг ошиши, қондаги эркин ёғ кислоталарининг кўплиги хам секрецияни оширади.

Инсулин секрецияси соматостатик таъсирида пасаяди. Бета-хужайралар хам автоном асаб тизими таъсирида бўлишади. Парасимпатик кисми (эркин нервнинг  холинергик тугалланмаси) инсулин секрициясини жадаллаштиради. Симпатик кисми (алфа2 адренорецепторлар фаоллашуви) инсулин секрициясини сустлаштиради. Шу вактнинг ўзида глюкоза ва холинергик асаб сигнали инсулин синтезига стумил бўлишади.

Инсулин организмдаги барча моддалар алмашуви жараёнларида иштирок этади.[3] Лекин биринчи ўринда углеводлар алмашуви туради. Инсулиннинг углеводлар алмашинувига асосий таъсири хужайра мембраналари орқали глюкозани хайдалиши билан болиқ. Инсулин реципторининг фаоллашуви хужайралараро механизмини ишга туширади, у глюкогозани хужайраларга сингишини туғридан- туғри таъсир қилади.

Глюкозанинг икки турдаги тўқималардаги фаолияти энг кўп жихатдан инсулинга боғлиқ. Бу инсулинга қарам тўкималар: мушак тўкимаси (миоцитлар) ва ёғ тўкималари (адипоцитлар). Улар инсоннинг хужайралари массасининг 2/3 қисмини ташкил этиб, харакат, нафас олиш, қон алмашув каби функцияларни бажаради. Бошка гормонлар каби инсулин ўзининг харакатини оқсил-рецептор орқали бажаради. Инсулин рециптори хужайрали мембрананинг мураккаб интеграл оқсили сифатида намоён бўлади; иккита суббирликдан (а, в) ташкил топган бўлиб, уларнинг хар бири иккита полипептид халкалардан ташкил топади.

Юқори специфик инсулин рецепторнинг а-суббирлик томонидан аникланади ва боғланади, натижада ўз конформациясини ўзгартиради. Бу эса в-суббирликда тиирозинкиназ фаоллик пайдо бўлишига олиб келади ва ферментларнинг фаоллашув реакцияларининг кетма кетлигига сабаб бўлади.

Инсулин ва рецепторнинг ўзаро алокаси натижасидаги биокимёвий асоратлари халигача ўрганилмаган, лекин оралиқ боскичда иккиламчи воситачилар юзага келиши аник (диацилглийероллар ва инозитолтрифосфатлар). Инсулин-рецептор комплекси ташкил топганидан кейин цитозолга келиб тушади ва кейинчалик лизосомаларга парчаланади. Шу ўринда деградацияга факат инсулин колдиғи учрайди, озод бўлган рецептор эса, яна мембранага қайтиб ўрнашади.

Инсулин моддалар алмашашувига мураккаб ва кўп қиррали таъсир ўтказади. Инсулининг кўп томонлари унинг бир катор ферментларга таъсир ўтказиш кобилияти орқали юзага келади.

Инсулин - қондаги глюкоза миқдорини пасайтирувчи ягона гормон; бу холат қуйидагилар бўйича амалга оширилади.

Глюкоза хужайралари  ва бошка моддалар томонидан  сингдиришинг кучайиши;

Гликолизнинг  асосий ферментларининг фаоллашуви;

Гликоген синтезининг  жадаллашуви;

Глюконеогенез тезлигининг сустлашади.

Аноболик таъсирлар:

Аминокислоталарни  хужайралар  томонидан  сингдирилишини кучайтиради;

Калий, магний, фосфат ионларини хужайрага келишини кучайтиради; ДНК репликациясини ва оксил биосинтезини кучайтиради.

Антикатаболик таъсирлар: -оксиллар гидролизини бостиради:

-оксил деградациясини  камайтиради;

-липолизни     камайтиради -     ёғ     кислоталарини     конга     сингишини сустлаштиради.

 

5.  Организмда инсулиннинг биологик рўли. Инсулиннинг физиологик самараси ва уни глюкоза метоболизмида иштироки

 

Адабиётларда  одам организмида турли хил физиологик ва патологик холатларда инсулиннинг  моддалар алмашинувида, унинг таъсир механизми ва алмашинувини турли хил жихатларини тадқиқ, қилиш бўйича ишлар кенг ёритилган.[ 4,5,6].

Инсулин хаёт фаолияти жараёнларида муҳим рол уйнайди ва унга хайвонлар ва одамда углеводлар алмашинувини регуляциясида марказий ўрин тегишлидир. Инсулиннинг таъсири кенг доирада бўлиб, глюкоза, липидлар, оқсил алмашинуви, ўсиш ва хужайралар дифференциацияси каби таъсирлар билан боғланган ва улар энг аввало инсулинга боғлик тўкималарда амалга ошади: суяк, юрак мушак тўкимаси, сут безлари,  ёғ, жигар бириктирувчи, буйрак тўқимаси, тери, буйрак усти безлари, бачадон, ўпка, ошқозон ости безининг алфа-бетта-хужайралари, коннинг моноцитлари ва лимфоцитлари, лимфоид ва суяк тўқималари шулар жумласидандир.

Маълумки, инсулин  мушак ва ёғ хужайраларининг плазматик мембраналари орқали глюкоза транспортинг стимулятори сифатида иштирок этиб, бунда мазкур транспортнинг тезлиги глюкозанинг фосфоримерланиши ва унинг кейинги метоболизмини интенсивлигини белгилаб беради [7].

Бу жараён маълум сондаги стереоспецифик ташувчилар мавжуд бўлишини талаб қилади. Улар мембрананинг интеграл оқсиллари бўлиб, глюкозани хужайрага енгиллашган диффузия йўли билан киришга замин яратди. Инсулин бу жараённи кучайтиради ва бу ташувчилар сонининг ошишини талаб килади [8,9,10,].

Мазкур гормон хужайрага аминокислоталар киришга  ёрдам беради К, Са, Na, Zn нуклеозидлар ва органик фосфатнинг кўчиб юришини стимуллайди.[11,12].

Инсулин глюкозанинг  хужайра ичи утилизациясига таъсир килади. Бунда нормада ютилган  глюкозанинг тахминан 50% гликолиз йулига ўтади ва энергияга айланади, 30-40% Гольжи аппаратидан цитозплазматик мембранага глюкоза ташувчиларининг транслокацияси туфайли ёғ кўринишда захирага ўтади ва тахминан 10%-гликогенга айланади[11]. Ёғ тўқимасида инсулин ацилглицерал биосинтезини, липогенез жараёнини ёғларнинг ёғ деполарида тўпланишини ва шу йул билан ёғ кислоталарининг маълум бир қисмини ёқ тўқималарида гормон сезгир липазанинг фаоллигини ингибирлаш орқали энергетик сарфлардан сақлаб колади [13]. Натижада эркин ёғ кислоталарининг ва глицеролнинг ажралиб чиқиши камаяди, бунда уларнинг плазмадаги концентрацияси сезиларли даражада пасаяди. Липогенизни инсулин томонидан стимуляцияси ацетил Со А ва NADPH оқиб келиши ҳисобига таъминланади.

Жигар хужайраларида  инсулин глюкокиназани индуцирлаб глюкозо-6-фосфатаза фаоллигини босиб кўяди ва натижада глюкоза жигарда ушланиб қолади ва уни глюкоза-6-фосфатга айланишини стимуллайди. У кейинчалик яна уша инсулин томонидан стимулланувчи гликогенсинтетаза таъсирида глюкоза-1-фосфатга изомерланади ва гликоген таркибига киради. Инсулин жигарда гликолиз интенсивлигини кучайтириб глюкокиназа, фосфофруктокиназа ва пируваткиназа каби асосий ферментларнинг концентрациясини оширади.

Инсулинни глюконеогенезга таъсири. Инсулин глюконеогенез ингибирлаб, глюкозани ноуглевод табиатли моддалардан ҳосил бўлувчи бир қатор ферментатив реакцияларини сусайтириб қўяди ва натижада мРНК фосфоенолпируваткарбоксикиназани кодловчи транскрипция генини ингибирлаш оркали оксалоацетатни фосфоенолпируватга айланишини катализловчи фосфоенолпируваткарбоксикиназанинг даражаси пасаяди [12].

Липидлар  метаболизмига таъсири. Инсулин жигар ва ёғ тўкимасида липолизнинг кучли ингибитори хисобланади ва триглицеридлар хосил бўлиши билан липидлар депонирланишини стимуллайди. Мазкур гормоннинг бундай ингибирловчи самараси асосида липазани дефосфолирловчи ва инактивирловчи фосфатазанинг активацияси ётади.[14,13].

Оксиллар  метаболизмига таъсири. Инсулин нишон хужайраларнинг

аминокислоталарга мембраналарнинг ўтказувчанлигини оширади ва шу билан оқсилнинг    хужайра    ичи    синтезини    фаоллаб,    оксиллар    парчаланишини пасайтиради. Тахмин қилишларича, инсулиннинг скелет ва юрак мушакларида оксиллар синтезига таъсири мРНК трансляцияси даражасида юзага чикади [11].

Хужайралар  кўпайишига таъсири. Инсулин катор хужайраларни культурада пролиферациясини стимуллайди. Бу фибробластлар культурасида кўрсатиб ўтилган бўлиб, уларда мазкур гормон фибробласт ўсиш факторини, тромбоцитар ўсиш факторини, эпидермис ўсиш факторини хужайралар пролиферациясини фаоллаштириш кобилиятини кучайтирган [15]. Шундай қилиб, инсулин яққол намоён бўлган анаболик эффект ва гипогликемизирловчи таъсирга эга ва организмдаги кўпгина метоболик жараенларга таъсир кўрсатади.

 

Инсулин ва инсулин рецепторларининг таъсир механизми

 

Инсулиннинг барча  метаболик ва ферментатив самарасининг амалга ошиши мазкур гормоннинг хужайра  мембранаси юзасида ва хужайра ичи  органеллари: силлиқ ва донодор ЭПС, хужайра ядроси, митохондриллар, Гольжи аппарати мембраналарида специфик гликопротеин рецепторлари билан боғланиш йўли орқали амалга ошади [16]. Бунда қон оқсиллари билан боғланган инсулин ўзининг фаол формасига нисбатан буфер-захира ролини бажаради [17,18,19,20]. Е.А.Халаим ва Л.И. Сандуляк (1980) инсулинни плазмадан ювиб олинган эритроцитларга кириш тезлигини ўргана туриб, у буфер эритмада гормон концентрацияси ошиши билан кўтарилиб боради. Тадқиқот натижалари шундан далолат берадики, инсулин энергетик жихатдан озиб-тузиб қолган эритроцитларга кирмайди. Гормонни хужайрага кириш жараёнини инкубацион мухитга глюкоза кўшганда кучайиши уни монойодацетат ва натрий фторид билан тўсиб кўйилиши, бундан ташкари инсулинни    концентрацил    градиентига   карши    транспорта   термодинамик шароитлар бўйича инсулинни эритроцитларга мембрана орқали транспорти фаол жараён, молекуляр механизм бўйича эса инсулин рецепторларига боғланганлигини кўрсатади [21].

Хужайра ичида жойлашган  гормонлар сигналларини узатиш ва кучайтириш функциясини бажарувчи рецепторлардан ташқари, инсулинни специфик боғловчи ва уни хужайрага интернализирловчи рецепторлар мавжудлиги [22,20], буларнинг цитохимик, радиоимунологик ва иммунофлюоресцент тадқиқот методлари ёрдамида аникланган [22]. Эритроцитлар турли патологик холатларда рецептор боғланишни тадкик килишнинг етарлича адекват модели сифатида инсулинни даволаш жараёнида ўтказилаётган даволашнинг адекватлигини контрол қилиш учун рецептор боғланишини бахолашга ёрдам беради [23,24]. Тахмин қилишларича, эритроцитлар инсулини кон глюкозаси даражасининг регулятори бўлиб хизмат килади ва экстремал шароитларда метоболик адаптацилнинг омили бўлиб хизмат қилади, негаки унинг таъсири остида глюкоза айланишнинг пентозофосфат йўли мослашувчи характерга эга бўлиб колади. P. Cuatrecasas (1976) ва В.А.Матулявичюс (1985)нинг кўрсатишича, инсулинни рецептор билан дастлабки ўзаро таъсири ва ахборотни хужайра ичига ташилиши бир-биридан ажралган жараёнлар хисобланади. Т.Копо (1983) сиал кислотасининг рўлини кўрсатиб, унинг олиб ташланиши инсулинни боғланиш қобилиятини пасайтириш ва фаоллигини сусайтириб кўйишни таъкидлаб ўтади.