Лекции по "Патофизиология"

      Большую роль в  развитии дизэритропоэтических  анемий играет комплекс "В12 - фолиевая кислота". Нарушение активности этого комплекса приводит к развитию витамин-В12 -фолиеводефицитной анемии, пернициозной, злокачественной анемии, анемии Адиссона-Бирмера. Заболевание характеризуется поражением трех систем: пищеварительной (воспаление и атрофия сосочков языка, ахилия), нервной (дегенерация задних и боковых столбов спинного мозга, нарушение чувствительности, рефлексов), системы крови. причиной развития этой анемии чаще всего является эндогенный дефицит витамина В12  (цианкобаламина). В норме потребность в витамина В 12  - 2-3 мкг. Дефицит может возникать при нарушении его усвоения (воспалительные процессы в желудочно-кишечном тракте), нарушении выработки внутреннего фактора Касла, резекции желудка, избыточной потребности в витамине В12, отстутствии переносчика витамина В12  в костный мозг и печень - транскобаламина. Имеются данные о роли блокирующих антител (Ig G), тормозящих образование комплекса "витамин В12 -фолиевая кислота". Снижение активности этого комплекса тормозит образование тетрагидрофолиевой кислоты (фолиновой кислоты), нарушается образование тимидинмонофосфата, пуриновых и пиримидиновых оснований, репликация ДНК на уровне IY класса клеток (эритробластов). Нарушаются процессы пролиферации эритроцитов Это вызывает торможение нормобластического типа эритропоэза, Возрастает неэффективный эритропоэз в связи с увеличением процента разрушающихся в костном мозге неполноценных эритробластов. Активируется мегалобластический тип эритропоэза. В периферической крови появляются клетки патологической регенерации - мегалобласты и мегалоциты. Это эмбриональные клетки, образование которых идет без участия витамина В12 . Возникающая анемия гиперхромная, гиперрегенераторная. Эти клетки быстро разрушаются и не обеспечивают кислородтранспортную функцию крови.                                                                                                                                                                                                                                                                                                       

Витамин В12  -                  Тетрагидро-                  Тимидиномо-          Пуриновые и         

фолиевая кислота            фолиевая                        нофосфат                пиримидиновые

                                           кислота                                                           основания

                                                                                                                          

                                   Мегалобласты,          Торможение                     Нарушение

                                   мегалоциты                пролиферации                 репликации

                                                                       эритроцитов                          ДНК

                                              Железодефицитные анемии 

        Это - наиболее  часто встречающиеся анемии. По  данным ВОЗ до 20% населения Земли 

 страдает железодефицитными  анемиями, однако наиболее остро  эта проблема стоит в акушерстве  и педиатрии. Эти анемии чаще  всего связаны с эндогенными  факторами: нарушением всасывания  железа в желудочно-кишечном тракте (воспалительные процессы, гипосекрецией  соляной кислоты, авитаминозом С, заболеваниями печени, избыточным  использованием железа организмом, отсутствии переносчика железа - трансферрина, а также с потерей  железа при острой кровопотере. Эти причины приводят к уменьшению  содержания железа в сыворотке  крови (в норме 12,5-30 мкМ/л). Снижение  уровня железа приводит к развитию  сидеропенической анемии: в крови  появляются аномальные эритроцитарные  клетки - сидеробласты. В периферической  крови при железодефицитной анемии  преобладают дегенеративные изменения  эритроцитов. Эта анемия гипохромная, гипорегенераторная,  характеризуется  явлениями анизоцитоза (микроцитоза) и пойкилоцитоза (изменение формы).

                                         Нарушение синтеза гема 

      Синтез гема обусловлен  наличием железа и протопорфирина, фермента гем-синтетазы. Одной из  причин нарушения синтеза гема  является дефицит железа в  организме. Другой причиной может  быть приобретенный или наследственный  дефект протопорфирина. Нарушение  синтеза гема может быть также  обусловлено снижением активности  гем-синтетазы. Активность фермента  снижается при гиповитаминозе  В6, при свинцовой интоксикации

                          Железо    +  Протопорфирин                                   Гем

                                                                         Гем-синтетаза 

                     Свинцовая                                                                               Гиповитаминоз В6

                  интоксикация

 

       Эти анемии, как  и железодефицитные анемии, гипорегенеративные, гипохромные, характеризуются дегенеративными  изменениями эритроцитов (анизоцитоз, пойкилоцитоз).

                                                  Гемолитические анемии

       Различают анемии  с внутрисосудистым гемолизом (приобретенные  формы) и с внутриклеточным гемолизом (наследственные формы).

                                Приобретенные гемолитические анемии 

      При приобретенных  формах анемии разрушение эритроцитов  активируется при воздействии  гемолитических ядов (фенилгидразина), бактериальных токсинов, желчных  кислот, змеиного яда, переливании  несовместимой крови. Доминирующим  процессом, вызывающим гемолиз эритроцитов, является иммунный механизм (лекарственная  аллергия). Поступивший в организм  лекарственный препарат связывается  с белками мембраны эритроцитов, становится полным антигеном. Антигены  через физиологическую систему  иммунного ответа вызывает образование  противоэритроцитарных антител, и  с участием патоиммунного комплекса  и комплемента происходит гемолиз  интактных эритроцитов. Разрушенные  эритроциты вызывают раздражение  костного мозга, что ведет к  активации нормобластического типа  кроветворения. В периферической  крови появляются нормобласты, полихроматофилы  и ретикулоциты.

    По аутоиммунному механизму  развивается гемолитическая болезнь  новорожденных, связанная с резус-конфликтом. Если мать Rh-отрицательная, а плод Rh-положительный, то в организм  матери поступает Rh-фактор (антиген), который вызывает образование  анти-Rh-антител. Эти антитела поступают  в кровь плода, образуется патоиммунный  комплекс, который вызывает гемолиз  эритроцитов. К  гемолитической анемии  присоединяется гемолитическая  желтуха новорожденных. В периферической  крови при этой анемии могут  появляться эритробласты.

                        Наследственные гемолитические анемии

    К наследственным гемолитическим  анемиям относятся:

        1. Гемоглобинопатии

        2. Мембранопатии

        3. Эритроэнзимопатии 

   Гемоглобинопатии - группа  наследственных гемолитических  анемий, происхождение которых связано  с нарушением синтеза или структуры  полипептидных цепей гемоглобина. Нормальный гемоглобин - Hb A1 - характеризуется  наличием 4- цепей:  (α1 ,α2,

b1, b2 ). Качественные изменения гемоглобина характеризуются нарушением его структуры. Если в b2-цепи в положении  b6  глутамат заменяется на валин, то развивается серповидноклеточная анемия с образованием HbS. При снижении напряжения кислорода в артериальной  крови этот гемоглобин выпадает в кристаллы и вызывает деформацию эритроцитов. Тип наследования - рецессивный. Если в положении  b6 глутамат заменяется на лизин, то образуется Hb C, развивается мишеневидноклеточная анемия. Тип наследования этой анемии - аутосомно-рецессивный.

    В ряде случаев структура  гемоглобина может не нарушаться, но изменяется скорость синтеза  цепей гемоглобина. Это - количественные  гемоглобинопатии, талассемии. Если  изменяется скорость синтеза  α-цепи, то развивается α-талассемия. Если изменяется скорость синтеза  b -цепи -   b-талассемия. Чаще развивается b - талассемия. Тип наследования - аутосомно-доминантный. Гомозиготы быстро погибают.

    Мембранопатии - группа  наследственных гемолитических  анемий, связанная с аномалией  белковых или липидных компонентов  мембран эритроцитов, что является  причиной изменения их формы  и преждевременного их разрушения. Эти анемии связаны с генетическим  дефицитом в мембране эритроцитов Ca2+  -зависимой АТФазы, холестерина  и фосфолипидов. Тип наследования - аутосомно-доминантный. При мембранопатиях  повышается проницаемость мембраны  эритроцитов под влиянием свободных  радикалов, пероксидов. В результате  в эритроцит поступает натрий, который связывает воду. Эритроцит  набухает, становится сферическим  и быстро разрушается. Осмотическая  резистетнтность его снижена. К  мембранопатиям относится сфероцитарная  анемия Минковского -Шоффара.

                                               СР,   пероксиды

 

     Na+                                            Na+                      Гемолиз эритроцитов

 

                                                    Н2О

  Эритроэнзимопатии - гемолитические  анемии, возникающие в результате  наследственной недостаточности  ферментов в мембране эритроцитов. Примером эритроэнзимопатий служит  наследственный дефицит фермента  глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Гл-6-ФДГ), наследуемый по доминантному  типу, сцепленному с полом. Так, при  недостатке фермента Гл-6-ФДГ блокируется  реакция окисления глюкозо-6-фосфата  в пентозофосфатном цикле, вследствие  чего уменьшается образование  восстановленной формы глутатиона, предохраняющего сульфгидрильные  группы мембраны эритроцитов  от действия различных окислителей (пероксидов липидов, фтивазида, свободных  радикалов, сульфаниламидов). Гемолиз  эритроцитов при дефиците Гл-6-ФДГ  может возникнуть при употреблении  в пищу бобов растительного  происхождения, конских бобов (Vicia fava). Развивается заболевание фавизм. Болеют чаще дети в возрасте  от 1 года до 14 лет., преимущественно  мальчики-гемизиготы (одинарный набор  хромосом), носители патологической X-хромосомы. Болеют также девочки-гомозиготы  с аномальной X-хромосомой

                                                                      Восстановленный

     Гл-6-ФДГ       ПФЦ -  Гл-6-Фосфат                      глутатион                       Эритроцит

                          

                                                                                                                 СР,  фтивазид, пероксиды

                                                                                                                

                                 Изменения слизистой полости  рта при анемиях 

      При железодефицитной  анемии наблюдаются трофические  расстройства слизистой полости  рта, усиливается  кариес зубов, появляется  жжение и  боль языка, нарушение  вкусовой чувствительности.

     При В12 -фолиеводефицитной  анемии наблюдается атрофия сосочков  языка и его слизистой, вплоть  до полной атрофии мышечного  слоя. Объем языка уменьшается, он  становится гладким, "лакированным".  В ряде случаев появляются  множественные язвы или пузырьки. Могут возникать боли в языке  при приеме горячей или кислой  пищи.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЛЕЙКОЗОВ

    Гемобластозы общее название  опухолей, исходящих из кроветворной  ткани. Лейкоз (leukos) - системное заболевание  крови с преимущественным поражением  миелоидной или лимфоидной ткани. В основе развития лейкозов  лежит типовой патологический  процесс опухолевого перерождения  нормальных бластных клеток в  злокачественные. Наиболее чувствительны  к злокачественному перерождению  клетки II-IY классов (недифференцированные  бластные  клетки). Также существует  понятие "лейкемия" - белокровие. Лейкемия - это симптом лейкоза, характеризующийся  появлением в периферической  крови незрелых, опухолевых клеток.

                                Классификация  лейкозов 

По морфологическому признаку лейкозы подразделяются на острые и хронические. Острые лейкозы представлены миелобластным, лимфобластным, моноцитобластным, мегакариобластным, эритробластным, недифференцированным лейкозами. Она характеризуются наличием в периферической крови и пунктате костного мозга опухолевых, бластных клеток. При хронических формах лейкоза в крови определяются созревающие и молодые формы клеток. К хроническим лейкозам относятся миелолейкоз, лимфолейкоз, моноцитарный лейкоз, мегакариоцитарный лейкоз, зритролейкоз. Острые лейкозы чаще встречаются в детском возрасте или у взрослых при обострении. При миелобластных лейкозах часто наблюдается "лейкемический провал", когда отсутствуют переходные формы между бластными клетками и зрелыми сегментоядерными лейкоцитами. Лейкемический провал  отражает глубокие нарушения лейкопоэза в кроветворных органах, резкое снижение способности клеток к дифференцировке. По степени лейкемии лейкозы подразделяются на лейкемические (количество опухолевых клеток в периферической крови свыше 100х109 /литр крови), сублейкемические (100-30х100 /литр крови), алейкемические (количество лейкоцитов снижается до нормы) и лейкопенические (количество лейкоцитов ниже нормы). Это - симптом "айсберга".