Лекции по "Патофизиология"

   Современное представление  о развитии лейкозов связано  с полиэтиологической теорией  Н.Н.Петрова.

                                    Этиология лейкозов 

   В этиологии лейкозов  играют роль следующие факторы:

1. Физические факторы: ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи, рентгеновское облучение, электромагнитные волны.
2. Химические факторы: экзогенные - ароматические углеводороды, бензол, нитросоединения (нитрозамины); эндогенные - стероидные гормоны, продукты обмена триптофана (индол, скатол), продукты обмена холестерина (холестерол), 3-оксиантраниловая кислота.
3. Биологические факторы: онковирусы, ДНК- и  РНК-содержащие вирусы, аденовирусы, ретровирусы.
4. Наследственные факторы: хромосомные нарушения, наследственные дефекты иммунитета.

                                       Механизмы развития лейкозов 

    Выделяют два механизма  развития лейкозов:

          1. Внутриклеточные  механизмы          2. Внеклеточные механизмы 

                                  Внутриклеточные механизмы 

    Эти механизмы отражают  процессы трансформации нормальной  бластной клетки в злокачественную, лейкозную. Все процессы опухолевой  трансформации происходят на  уровне клеток II-III классов (стволовые  клетки). При этом нарушаются процессы  развития клеток. Наиболее чувствительны  к действию канцерогенов клетки  в период деления на стадии G2 , когда происходит синтез РНК и белка. Пусковую роль в развитии лейкозов играют онковирусы

    В 50-х годах XX века Л.А.Зильбером  с сотрудниками в опухолях  были обнаружены вирусные и  клеточные антигены. Л.А.Зильбер  сформулировал теорию происхождения  опухолей. Он показал, что злокачественная  трансформация обусловлена способностью  онковирусов интегрировать, внедряться, встраиваться в клеточный геном.

                                 Роль ДНК-содержащих вирусов.

    В 60-х годах XX столетия  Хюбнером  была предложена эпигеномно-вирусогенетическая  теория происхождения лейкозов. Согласно этой теории, основную  роль играют ДНК-содержащие вирусы. ДНК-вирус, включаясь в клетку, образует  интегрированный геном, транскрибирует  иРНК, образуется вирусная ДНК  клетки, вирусная РНК, что приводит  к избыточному синтезу нормальных  регуляторных белков. Такая клетка  приобретает опухолевый фенотип. Клетка беспередельно делится  без созревания и сохраняется  большее время, чем нормальная. Трансформированная  клетка прорастает в ткани (свойство  инвазивности), способна метастазировать (перенос клетки лимфой или  кровью в другие ткани). что  приводит к возникновению очагов  экстрамедуллярного кроветворения. Образовавшаяся опухолевая клетка  функционально неполноценна: нарушается  фагоцитоз, синтез иммуноглобулинов. Метаболические нарушения проявляются  в виде усиления процессов  гликолиза, нарушения функции ферментов. Опухолевые клетки приобретают  свойства анаплазии (преобладание  недифференцированных клеток II-III классов), автономного роста, метаплазии. Снижается  антигенность лейкозной клетки, характерны хромосомные нарушения.

     Дальнейшие исследования  изменили взгляд на пусковые  механизмы развития опухолей. Была  выдвинута мутационно-вирусогенетическая  теория. Темин и Балтимор показали, что более важную  роль в  развитии лейкозов играют РНК-содержащие  вирусы.

    РНК-вирус с участием  фермента ревертаза способствует  образованию одной спирали вирусной  ДНК. В дальнейшем с участием  фермента ДНК-полимеразы происходит  репликация ДНК, которая встраивается  в ДНК-клетки хозяина. Образуется  интегрированный геном. В дальнейшем  происходит транскрибирование иРНК, образование вирусной ДНК и  вирусной РНК, что приводит к  избыточному синтезу регуляторных  белков и изменению функции  клетки.

РНК-вирус   Ревертаза      ДНК-вирус      ДНК-полимераза                       Репликация ДНК

                    Вирусная       Вирусная      иРНК    Интегрированный               Внедрение     

                     РНК           ДНК                               геном                                    в ДНК

                 Избыточный синтез

                 регуляторных белков

   В 70-х годах XX века было высказано предположение, что изменения генетического аппарата клетки нарушают ее реакцию на регуляторные воздействия. Гены, мутации которых способствуют появлению злокачественных клеток, были названы онкогенами. Их идентифицировали с трансформирующими ретровирусами, РНК-содержащими вирусами, которые в далеком прошлом интегрировались в геном клетки и включили генетический аппарат клетки в свой собственный геном. Эти онкогены находятся в любой клетке в неактивном, депрессированном состоянии. Это - протоонкоген или регуляторный ген-X. Этот ген-X обеспечивает синтез нормальных регуляторных белков. Под влиянием мутагенов (физических, химических, биологических) происходит экспрессия, активация регуляторного гена-X. Это приводит к нарушению  структуры ДНК. Изменяется функция ДНК-клетки хозяина, образуется интегрированный геном. Через иРНК образуется вирусная ДНК, вирусная РНК и активируется избыточный  синтез регуляторных нормальных белков. Однако при выраженных мутациях, особенно с участием РНК-вирусов, наряду с образованием нормальных белков синтезируются и качественно новые, онкобелки - тумор-протеины. Таким образом, при мутациях регуляторный ген-X теряет контроль над синтезом нормальных белков. Большую роль в процессах опухолевой трансформации играют протеинкиназы, способные фосфорилировать белки. Особую роль среди них играет тирозиновая протеинкиназа, которая способна фосфорилировать тирозин и образовывать фосфотирозин. Эти процессы изменяют функцию клеток, их дифференцировку.

              Физические,                                   Интегрированный

             химические                                             геном                           иРНК

              мутагены 

              РНК-вирус

   Х-ген                                 Х-ген

                                                              Вирусная РНК                   Вирусная ДНК

              Активация синтеза

           регуляторных  белков 

Таким образом, в результате процессов опухолевой трансформации образуются лейкозные, злокачественные клетки. В ряде случаев эти клетки уничтожаются макрофагами и естественными киллерами. Поэтому требуется более 4-5, а иногда 8-10 делений, чтобы образовалась лейкозная, пролиферирующая ткань.

                                  Внеклеточные механизмы 

  Внеклеточные механизмы отражают  процессы опухолевой прогрессии. В результате этих процессов  образуется опухолевая, лейкозная, ткань.

  Безудержное деление клеток  и образование опухолевой ткани  связано с нарушением функции  контактного торможения. В норме  клетки, соприкасаясь друг с другом, перестают делиться. В лейкозных  клетках онкобелки выходят на  поверхность клеток и блокируют  фактор контактного торможения. Такие клетки теряют свойство  контактного торможения и начинается  безудержное деление клеток. Образуется  лейкозная ткань. В механизмах  пролиферации играют роль тканевые  факторы - кейлоны. В норме они  тормозят деление клеток. Онкобелки  блокируют кейлоны и стимулируется  безудержное деление клеток. Кроме  того, онкобелки способны связывать  ингибитор ростового фактора, что  также стимулирует процессы митоза.

На скорость процессов пролиферации и дифференцировки лейкозных клеток большое влияние оказывают внутриклеточные посредники - цАМФ и цГМФ. Увеличение цГМФ активирует процессы пролиферации опухолевой ткани. Снижение цАМФ угнетает процессы дифференцировки клеток, и они остаются уровне клеток II-III классов (стволовых клеток). При  развитии лейкоза происходит увеличение соотношения цГМФ/цАМФ.

Если при участии этих процессов происходит 40 и более делений клетки, то формируется опухоль.    В механизмах опухолевой прогрессии ведущую роль играет реактивность организма. Она определяется функциональным состоянием основных систем регуляции - иммунной, нервной эндокринной. Если эти системы функционируют нормально, то даже при наличии опухолевых клеток в организме лейкоз не развивается. Полом регуляторных систем стимулирует процессы опухолевой прогрессии.

                                           Иммунная система 

    Опухолевая прогрессии  наблюдается при иммунодефицитных  состояниях. Онкобелки обладают  слабой антигенностью. Они угнетают  физиологическую систему иммунного  ответа. В механизмах опухолевой  прогрессии играют роль Т- и  В-системы.

                     Тц                                                                     Тсупр

                                           Клетка 

                     Вц                                                                    IgG

T- и  В- цитотоксические лимфоциты  способны уничтожать опухолевую  клетку. При их дефиците происходит  безудержное деление клеток и  разрастание лейкозной ткани. Играют  роль Т-супрессоры и блокирующие  иммуноглобулины G, которые "защищают" лейкозные клетки от воздействия  цитотоксических лимфоцитов. При  увеличении активности Т-супрессоров  и IgG опухолевые клетки сохраняют  свою активность благодаря защите  лейкозных клеток от действия  цитотоксических лимфоцитов, что  способствует образованию лейкозной  ткани.

                                     Нервная система

    Крайние функциональные  состояния (неврозы, хронический стресс, депрессия) активируют процессы  опухолевой пролиферации.

          Нервные                G2                      цГМФ           Митоз             Пролиферация

    факторы     стимуляция  преми-

                        тотической  фазы 

                                      Эндокринная система 

    Гиперсекреция СТГ, инсулина, эстрогенов, тироксина и уменьшение  выработки АКТГ и глюкокортикоидов  способствует процессу опухолевой  прогрессии, пролиферации лейкозной  ткани.                                         Роль наследственности

Существует наследственная предрасположенность к заболеванию. Это обусловлено обнаружением в клетках у больных хроническим миелолейкозом в 21-й паре хромосом  аномальной филадельфийской хромосомы (Ph’ ). Развитие лейкозов в первый год жизни связано с тем, что мать болела лейкозом. С этой точки зрения большую роль играют семейные лейкозы. Показано, что возникновение лейкоза при наследственной предрасположенности к заболеванию обусловлено наличием в геноме протоонкогена (регуляторного гена Х). В этом случае этот ген может подвергнуться трансформации под влиянием даже физиологических раздражителей, вызвать активацию регуляторного гена Х и развитие заболевания.

                                       Клинические формы лейкозов 

   В клинике наиболее часто  встречаются миелолейкоз и лимфолейкоз. При острых формах миелолейкоза  в периферической крови и пунктате  костного мозга обнаруживаются  незрелые клетки миелоидного  ряды - миелобласты и промиелоциты. При хронических формах  - созревающие  клетки: миелоциты, метамиелоциты, палочкоядерные  нейтрофилы. Для хронического миелолейкоза  характерно наличие в мазках  крови базофильно-эозинофильной  ассоциации: появление этих клеток  при наличии других клинических  симптомов позволяет предполагать  развитие  миелолейкоза.  При острых  формах лимфолейкоза в периферической  крови и пунктате костного  мозга обнаруживаются незрелые  формы лимфоцитов - лимфобласты, пролимфоциты, а также большое количество  лимфоцитов. Эти лимфоциты отличаются  по своим функциональным, метаболическим  и структурным характеристикам  от нормальных клеток. Например, при приготовлении мазка они  быстро разрушаются. Это  -  клетки  лимфолиза или клетки Боткина-Гумпрехта.  

                         Особенности лейкозов у детей

У детей чаще встречается острый лимфобластный лейкоз. Он характеризуется острым течением, поражением лимфоузлов, вилочковой железы, спленомегалией и гепатомегалией. Развиваются боли  в суставах, наблюдается деструкция костной ткани, остеопороз. Может наблюдаться лейкозная инфильтрация ткани слюнных и слезных  желез. При миелобластном лейкозе может наблюдаться лейкемический провал (наличие в периферической крови бластных клеток и зрелых сегментоядерных нейтрофилов при отсутствии промежуточных форм).

                       Изменения в организме при  лейкозах

При лейкозах страдает общая реактивность организма, нарушается фагоцитоз, снижается иммунитет. Организм становится более чувствительным к действию патогенной флоры, что облегчает развитие различных инфекционных процессов. Для лейкозов характерны нарушения эритропоэза, развитие анемии и гемической гипоксии. Лейкозы сопровождаются геморрагическим синдромом. Развитие его обусловлено снижением продукции тромбоцитов и характеризуется кровотечениями из десен, носа, кишечника. При лейкозах в органах и тканях образуются лейкемические инфильтраты, развиваются дистрофические изменения в тканях.

При лейкозах отмечается бледность слизистой полости рта, увеличение лимфоузлов, миндалин, язвенно-некротические изменения в полости рта, отек слизистой оболочки. На деснах развиваются абсцессы, кровоизлияния. Нарушается вкусовая чувствительность.

                           ЛЕЙКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ 

    Эти реакции относятся  к гиперлейкоцитозам, когда количество  лейкоцитов в периферической  крови увеличивается в 2-4 и более  раз. В этом случае в крови  появляются молодые формы лейкоцитов  и незрелые клетки (палочкоядерные  нейтрофилы, метамиелоциты, промиелоциты). Лейкемоидные реакции возникают  при тяжелых инфекционных процессах, интоксикациях, массивных кровопотерях. В отличие от лейкозов в  основе развития этих реакций  лежит реактивная гиперплазия  миелоидной или лимфоидной ткани. Эти реакции обратимы. Различают  лейкемоидные реакции миелоидного  типа. Они обусловлены гиперплазией  миелоидной ткани. В этой группе  выделяют нейтрофильные реакции, возникающие при воспалительных  процессах, тяжелых инфекционных  заболеваниях. Эти реакции характеризуются  появлением в крови молодых  форм нейтрофилов (метамиелоцитов, палочкоядерных нейтрофилов) и незрелых  нейтрофилов (миелоцитов, промиелоцитов). К лейкемоидным реакциям миелоидного  типа относятся эозинофильные  реакции. Они характеризуются выраженной  эозинофилией (до 20-40%), развиваются  при паразитарных заболеваниях, аллергических процессах. Гиперплазия  лимфоидной ткани приводит к  развитию лимфатических реакций. Эти реакции наблюдаются при  хронических заболеваниях и характеризуются  преобладанием в лейкоцитарной  формуле лимфоцитов (до 70%), иногда  обнаруживаются в крови незрелые  лимфоциты типа пролимфоцитов  и лимфобластов. Лейкемоидные реакции  моноцитарного типа возникают  при инфекционном мононуклеозе. В периферической крови наблюдается  увеличение моноцитов до 20-30%, иногда  появление монобластов и промоноцитов.