Предмет и задачи клинической фармакологии

4,4

Кофеинсодержащие напитки, продукты 

Укорочение

Гипертиреоз 

Укорочение

Прием теофиллина в утренние часы 

Сmax через 2 часа

Прием теофиллина в вечерние часы 

Сmax через 2 часа

Среди патологических состояний сердечная недостаточность занимает первое место по влиянию на скорость элиминации теофиллина.

Таблица 15. Факторы, влияющие на фармакокинетику теофиллина

Факторы, заболевания 

Показатели фармакокинетики

Хроническая и острая сердечная недостаточность 

Снижение клиренса в 2 и более раза при отеке легких

Циррозы печени, гепатит 

Удлинение Т1/2 в 6 раз (при асците), увеличение объема распределения, снижение клиренса

Гипопротеинемия 

Увеличение концентрации теофиллина в крови, появление интоксикации при С > 30 мкг/мл

Гипертиреоз 

Увеличение скорости элиминации в 4 раза

Гипотиреоз 

Уменьшение скорости элиминации в 1% раза

Лихорадка 

Выведение замедляется

При сердечно-сосудистой недостаточности происходит застой в печени, что ведет к снижению активности микросомальных ферментов в печени, а, следовательно, к снижению клиренса теофиллина. Однако необходимо помнить, что теофиллин является «злокачественным кардиотоником», повышающим силу и частоту сердечных сокращений за счет увеличения потребности миокарда в кислороде и, следовательно, противопоказан при сердечной недостаточности.

Взаимодействие теофиллина и других лекарственных средств.

Таблица 16. Влияние других лекарственных средств на уровень

 метаболизма теофиллина.

Повышение скорости метаболизма 

Подавление скорости метаболизма

Индукторы ферментов 

Ингибиторы ферментов

Барбитураты 

Аллопуринол

Карбамазепин 

Хлорамфеникол

Изпротеренол 

Фенилбутазон

Фенилбутазон 

Циметидин

Рифампицин 

 Курение 

Гепатотоксические агенты

Сигареты 

Ацетаминофен

Марихуана 

Анаболики

L-аспсрагиназа

Азатиоприн

Циклофосфамид

Диета 

Изониазид

С высоким содержанием белка 

Олеандомицин

С низким содержанием белка 

Эритромицин

Других метилксантинов 

6-меркаптопурин

Метотрексат

Метилдопа

Оральные контрацептивы

Пропранолол

Противогриппозные вакцины

Таблица 17. Клинически значимые эффекты взаимодействия лекарственных средств и теофиллина

Лекарственные средства,  влияющие на кинетику теофиллина 

Способ коррекции

Препараты, повышающие концентрацию теофиллина в плазме крови

Аллопуринол 

В дозе 600 мг/сут снижает общий клиренс теофиллина на 25%, в дозе 300 мг/сут не оказывает существенного влияния 

Следует уменьшить дозу теофиллина на 25% при назначении аллопуринола в дозах выше 300 мг/сут

Циметидин 

Снижает общий клиренс теофиллина на 40%. Эффект проявляется через 24 ч после начала применения циметидина и исчезает через 3 суток после его отмены 

Необходимо заменить циметидин ранитидином, не вызывающим в терапевтических концентрациях угнетения метаболизма теофиллина

Эритромицин 

Через 5 суток приема снижает общий клиренс теофиллина на 25% 

Следует уменьшить дозу теофиллина на 25% или через 5 суток после начала приема эритромицина определить концентрацию препарата в крови

Олеандомицин 

Снижает общий клиренс теофиллина на 50% 

Необходимо уменьшить дозу теофиллина на 50% и через 5 суток определить его концентрацию в крови

Пероральные контрацептивы 

Препараты. Содержащие преимущественно эстрогены, снижают общий клиренс иеофиллина в среднем на 30% 

Следует уменьшить дозу теофиллина на 30% и определить его концентрацию в крови через 5 суток после отмены контрацептива

Препараты, снижающие концентрацию теофиллина в крови

Фенобарбитал 

Повышает общий клиренс теофиллина на 25% через 3-4 недели лечения 

Исследовать концентрацию теофиллина в крови через 1 мес сочетанного применения и при необходимости корректировать дозу теофиллина

Карбамазепин 

Повышает общий клиренс теофиллина в 2 раза 

Периодическое определение концентрации теофиллина в крови вплоть до установления его оптимальной дозы

Рифампицин 

Может увеличить общий клиренс теофиллина на 50-75% 

Через несколько дней приема рифампицина необходимо определять клнцентрацию теофиллина в плазме крови вплоть до установления оптимальной дозы каждого препарата

Дифенин 

Может увеличить общий клиренс теофиллина на 50-75 % через 10 дней приема. Теофиллин может замедлить абсорбцию дифенина

Необходим постоянный мониторинг концентрации в крови теофиллина и дифенина

В настоящее время на отечественном рынке широко представлены  препараты безводного теофиллина, выпускаемого в капсулах и ретард-таблетках медленного высвобождения с разным содержанием активного вещества, в частности – эуфилонг (капсулы-ретард по 0,25 и 0,37 №10, Byk Gulden), дурофиллин (капсулы-ретард по 0,125 и 0,25 №10, Zdravlje), теостат (таблетки медленного высвобождения 0,1 и 0,3 №10, Perre fabre medicament), теотард (капсулы-ретард по 0,2, 0,35 и 0,5 №10, KRKA).

Всем хорошо известна и смесь, состоящая из 80% теофиллина и 20% этилендиамина, под названием эуфиллин, который выпускается в таблетках по 0,15 № 30,  в 2,4% растворе для внутривенного введения в ампулах по 5 и 10 мл, в 24% растворе для внутримышечного введения в ампулах по 1 мл.

Режим дозирования.  Пациентам, не принимающим теофиллин систематически до эпизода бронхиальной обстукции, эуфиллин вводят в ударных (5,6 мг/кг в течение 30 мин) и поддерживающих (0,9 мг/кг в течение 3,5 ч) дозах в/в капельно. При развитиии острой бронхиальной обструкции на фоне курсового лечения теофиллином дозу эуфиллина следует снизить на 50% и более. Пероральные пролонгированные формы теофиллина (таблетки или капсулы, содержащие микрокапсулированный теофиллин в дозах 100, 200 и 300 мг) – средства выбора для лечения больных с ночными симптомами бронхиальной обструкции, длительного лечения больных с тяжелой обстукцией дыхательных путей и легочной гипертензией. Препараты назначают,  начиная с малых доз, с постепенным их повышением (при отсутсвии побочных эффектов) вплоть до достижения клинического улучшения, например в 1-3-й день лечения 200-400 мг, на 4-6-й день 400-600 мг, на 7-9-й день 600-800 мг и более (не более 1000-1200 мг). При необходимости концентрацию теофиллина в плазме крови определяют через 4 ч после очередного приема (при условии, что режим дозирования не изменяли в течение 3 предшествующих дней).

Критерии эффективности использования препаратов теофиллина:

1.      Улучшение  бронхиальной проходимости (бронхолитический);

2.      Слабое  диуретическое действие;

3.      Снижение  давления в малом круге кровообращения  вследствие расширения артериол  и венул и уменьшения легочного  сосудистого сопротивления;

4.      Возбуждение  дыхательного центра, повышение  сократимости дыхательных мышц, особенно диафрагмы;

5.      Расширение  внепеченочных желчных путей.

6.      Одновременное  расширение сосудов большого  круга кровообращение и возбуждение  сосудодвигательного центра продолговатого  мозга обусловливает вариабельное  влияние на АД, но чаще снижение  АД и увеличение ЧСС.

Критерии безопасности при использовании препаратов теофиллина:

1.      Отсутствие  выраженной артериальной гипотензии;

2.      Отсутствие  нестабильной стенокардии, острого  инфаркта миокарда, пароксизмальной  тахикардии,  частой желудочковой  экстрасистолии;

3.      Отсутствие  судорожных припадков в анамнезе.

4.      Отсутствие  язвенной болезни желудка или  двенадцатиперстной кишки, а также  выраженных проявлений желудочной  диспепсии на фоне других заболеваний  ЖКТ и ЦНС.

5.      Учет возможного  стимулирующего действия на ЦНС: бессонницу, возбуждение, беспокойство.

6.      Доступность  лекарственного мониторинга, особенно  в случае сопутствующей патологии  или при сочетанном применении  с другими препаратами (табл. 9-13).

III. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 

АНТИГИСТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ

По химической структуре «старые» антигистаминные препараты, или препараты первого поколения, делятся на следующие группы;

1.      Производные  аминоалкилэфиров – дифенгидрамин (димедрол, бенадрил), бромадрил, альфадрил  и др.

2.      Производные  этилендиамина -  супрастин, трипеленамин, дегистин, мепирамин и др.

3.      Производные  алкиламинов – триполидин (актидил), фенирамин (триметон), бромфенирамин (димотан), диментидин (феностил), поларамин и  др.

4.      Производные  фенотиазинов – прометазин (фенерган, дипразин, пипольфен), терален, доксерган (имакол) и др.

5.      Производные  пиперазинов – циклизин, хлорциклизин, меклизин, гидроксизин и др.

6.      Производные  бензгидрилэфиров – клемастин (тавегил).

7.      Производные  ципрогептадинов – перитол, сандостен.

8.      Производные  хинуклидина – фенкарол (квифенадин)

К антигистаминным препаратам II поколения в настоящее время относятся (курсивом выделены  химически активные вещества):

1.      Акривастин  – семпрекс;

2.      Астемизол  – астемизол, астемисан, гисталонг, стемиз;

3.      Цетиризин  – зиртек, цетрин, летизен;

4.      Эбастин  – кестин;

5.      Диметиндин  – фенистил, фенистил 24;

6.      Меквитазин  – прималан;

7.      Оксатомид;

8.      Терфенадин  – трексил.

9.      Лоратадин  – кларитин, кларотадин, лоратин, ломилан, лоридин;

10.  Бамипин;

Активные метаболиты  препаратов  II поколения:

1.     Деслоратадин  – эриус;

2.     Фексофенадин  – телфаст, фексадин;

Фармакодинамика.  В основе механизма действия антигистаминных препаратов лежит конкурентное связывание с Н1-гистаминорецепторами, расположенных на поверхности клеток различных органов и тканей. Действуя на Н1-рецепторы, гистамин активирует расположенную на клеточной мембране фосфолипазу, которая расщепляет фосфатидилинозитол, освобождая ряд метаболитов, в том числе и фосфатиловую кислоту. Последняя способствует поступлению ионов кальция в клетку, где происходит его связывание с кальмодулином. Образующийся комплекс влияет  на контрактильный аппарат клетки и применительно к обсуждаемой проблеме снижает проницаемость сосудов, что клинически проявляется снижением отечности мягких тканей, устранением гиперемии, снижением локальной гипертермии, уменьшением и исчезновением патологических элементов на кожном покрове, купированием кожного зуда. Блокада прочих эффектов гистамина, таких как спазмирование  крупных артерий и расширение капилляров (снижение АД), уменьшение выделения надпочечниками адреналина и глюкокортикоидов, повышение тонуса гладких мышц бронхов, также предопределяет использование антигистаминных препаратов  с целью влияния на аллергическое и неаллергическое воспаление. Однако следует напомнить, что для стабилизации системного АД, улучшения бронхиальной проводимости  и восполнения запасов эндогенных катехоламинов и глюкокортикоидов активности только антигистаминных препаратов всегда недостаточно, в клинической практике, например при отеке Квинке,  синдроме Лайела, анафилактическом шоке с этими целями дополнительно назначают глюкокортикостероиды, вазопрессоры и бронхолитики.

С точки зрения клинического использования идеальный антигистаминный препарат должен обладать высокой антигистаминной активностью, минимумом побочных эффектов (седативных, холинолитических), низким риском развития тахифилаксии, достаточно большим периодом полувыведения, разнообразием лекарственных форм,  удобством применения, оптимальным соотношением цены-качества. В той или иной степени этим требованиям отвечают «новые»  антигистаминные препараты (II и III поколения). Однако высокая селективность этих препаратов в отношении Н1гистаминчувствительных рецепторов, высокая степень абсорбции из ЖКТ, достаточно длительный период полувыведения, относительнонизкая липофильность и степень проникновения на территорию ЦНС, хотя и являются,  безусловно,  положительными характеристиками  «новых» антигистаминных препаратов, все же не определяют   их единоначалия в структуре рыночного потребления  антигистаминных лекарственных средств. И вызвано это не только их высокой ценой, как принято думать. Плохая растворимость в воде и отсутствие парентеральных лекарственных форм  исключает возможность реализации конкурентного механизма действия в борьбе с гистамином за агонизм с Н1-гистаминчувствительными рецепторами. Ситуации превышения пороговой концентрации молекул лекарственного вещества при достижении эффекторного рецептора и вытеснения гистамина из уже случившейся связи с гистаминчувствительным рецептором не происходит, следовательно,  нет и проявления собственно « лечебного» действия. Справедливости ради, следует подчеркнуть, что латентный период у большинства «новых» антигистаминных препаратов относительно короткий, степень аффинитета к Н1гистаминорецепторам и сила противоаллергического действия очень высокие, поэтому при продолжающемся поступлении аллергена, например, при рецидивирующей крапивнице, круглогодичном рините их применение выглядит предпочтительным. В то же время при острой аллергической реакции, при выраженных клинических проявлениях аллергической реакции, требующих госпитализации больного, использование Н1-гистаминоблокаторов I поколения вполне оправдано. В экспериментальных исследованиях антигистаминые средства располагались в следующем пордке по степени убывания сродства к Н1-гистаминовым рецепторам: дезлоратадин>хлорфенирамин>гидроксизин>мизоластим>терфенадин>цетиризин>эбастин>лоратадин>фексофенадин.