Предмет и задачи клинической фармакологии

0,03-1 

0,5-1 

1-2 

0,7

Т 1/2, ч 

0,1 

1,6 

2,8 

1,5 

8-14

Vd, л/кг 

Нет данных 

1,8 

4,8 

1,3 

12,1

Cl, л/мин 

3,8 

1,0 

1,4 

0,7 

0,9-1,3

Сродство к рецепторам ГКС 

53 

180 

935 

233

1800

Т1/2 (ГКС+рецепторГКС) 

7,5 

3,5 

5,1 

3,9 

10,5

Свободная фракция – процент препарата, не связанного с белками плазмы;

Тmax – время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови;

Т1/2 – период полувыведения препарата из плазмы крови (время, за которое концентрация препарата в плазме крови уменьшается вдвое);

Vd- объем распределения (указывает  на степень внелегочного распределения  препарата);

Cl – клиренс (характеризует  способность организма к элиминации  препарата, отражает объем плазмы, который очищается  от препарата  в единицу времени);

Т1/2 (ГКС+ГКС-рецептор) – период полужизни связи ГКС-рецептор: характеризует скорость диссоциации комплекса ГКС + ГКС-рецептор.

II. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ  БРОНХОЛИТИКОВ

(Средства неотложной помощи  при бронхоспазме)

Адреномиметики

Первые препараты этой группы – эфедрин и адреналин были синтезированы в 1926 году. Все существующие в настоящее время симпатомиметики являются производными этих 2-х соединений. Важно напомнить, что состояние адренорецепторов постоянно меняется в норме и патологии и количественно, и качественно. Это может проявляться в изменении количества рецепторов на поверхности клетки и афинности агониста к самим рецепторам,  (то есть, степени сродства лекарственного средства к рецепторам, взаимодейтсвуя с которым оно реализует свою активность). В то же время плотность и аффинитет рецепторов могут регулироваться различными физиологическими факторами. Определяющая роль в регуляции тонуса бронхиального дерева принадлежит b2 - рецепторам, максимальная плотность которых определяется на уровне средних и мелких бронхов. Результатом стимуляции этих рецепторов является бронходилатация. Возбуждение b2 - адренорецепторов эпителиальных, секреторных, тучных клеток и базофилов приводит к подавлению секреции медиаторов из тучных клеток, уменьшению воспалительных реакций, снижению отека и продукции секрета в бронхах. При том или ином варианте течения бронхиальной астмы может оказаться более существенной коррекция того или иного механизма, но ни короткодействующие, ни пролонгированные симпатомиметики не обладают истинной противовоспалительной активностью. Результатом бесконтрольной терапии симатомиметиками может стать изменение функционального состояния b - рецепторов, что выражается в изменении чувствительности рецепторов к катехоламинам, уменьшении числа самих рецепторов, превращении b - рецепторов в a - рецепторы, нарушении процессов сопряженности рецепторов с аденилатциклазной системой. В тяжелых случаях передозировки b2- агонистов в ответ на их применение развивается бронхоконстрикция, потенцируется воспаление слизистой бронхиального дерева, значительно ухудшается прогноз у больных бронхиальной астмой. Поэтому при всей очевидной эффективности препаратов этой группы, они  должны назначаться только врачом и их использование пациентами должно быть строго контролируемым.

Классификация.

1)      a- и b- адреномиметики (универсальные): адреналин и эфедрин;

2)      b1 и b2 –  адреномиметики (неселективные): изадрин (изопреналин), орципреналин;

3)      b2 – адреномиметики (селективные): короткого (сальбутамол, беротек, тербуталин) и длительного (формотерол, сальметерол) действия.

Механизм действия и особенности фармакодинамики. Бронхолитическое действие препаратов этой группы связано со стимуляцией b2 – адренорецепторов бронхов, что приводит а активации аденилатциклазы, увеличению образования цАМФ, снижению содержания  Са2+ в гладкомышечных клетках и в конечном итоге к расслаблению мышц бронхов. Симпатомиметики также оказывают положительное ино- и хронотропное влияние на сердце, повышают потребность миокарда в кислороде, улучшают предсердно-желудочковую проводимость, повышают возбудимость миокарда, расширяют коронарные артерии.

Таблица 6. Влияние адреномиметиков на классы адренорецепторов

Препарат Адренорецепторы

a 

b1 

b2 

Продолжительность действия

Адреналин 

+++ 

++++ 

+++ 

+

Эфедрин 

+ 

+++ 

++ 

+

Изопреналин 

- 

++ 

++ 

++

Орципреналин 

- 

+ 

+++ 

++++

Сальбутамол 

- 

+ 

+++ 

++++

Тербуталин 

- 

+ 

+++ 

++++

Таблица 7.  Влияние  b - адреномиметиков на b - адренорецепторыПрепарат Воздействие на адренорецепторы 

Селективность

b1 

b2 

b2:  b1

Изопреналин 

1,0 

1,0 

1,0

Сальбутамол 

0,0004 

0,55 

1375

Фенотерол 

0,005 

0,6 

120

Формотерол 

0,05 

20,0 

400

Сальметерол 

0,0001 

8,5 

85,000

Таблица 8. Временные показатели действия ингаляционных

b2 – адреномиметиков

Препарат 

Доза, мг 

Бронхолитический эффект

Начало, мин 

Максимум, мин 

Длительность, часы

Короткого действия

Орципреналин 

0,75 

<4 

30 

2-3

Сальбутамол 

0,1 

<4 

30 

4-6

Беротек 

0,2 

<4 

45 

5-6

Тербуталин 

0,25 

<4 

45 

5-6

Длительного действия

Формотерол 

0,012 

>6 

2 

8-10

Сальметерол 

0,05 

>30 

2-4 

12

Универсальные адреномиметики.

Адреналин. Adrenalini hydrochloridum, раствор 0,1% по 1 мл в ампуле;

Эфедрин. Ephedrinum hydrochloridum, раствор 5% по 1 мл в ампуле, таблетки по 0, 025, комбинированные таблетки “Теофедрин”, аэрозоль “Бронхолитин”).

Оба препарата характеризуются быстрым и непродолжительным действием, элиминируются через почки. Они медленно метаболизируются в печени, причеи адреналин – с образованием метаболита с b - блокирующей активностью. В настоящее время в неотложной пульмонологии препараты этой группы используются редко. Основным показанием к их назначению остаются острые астматические приступы, анафилактические реакции, эпизоды бронхообструкции, связанные с преобладанием отека слизистой бронхов (так называемый синдром запирания или «закрытого объема»). Столь узкий спектр показаний для препаратов данной группы обусловлен достаточно большим числом побочных эффектов, связанных со стимуляцией  b1   и b2 , а также a  - адренорецепторов.

В связи с важностью правильной формулировки критериев эффективного и безопасного использования адреналина для изучения клинической фармакологии на базе отделения интенсивной терапии в условиях МУЗ ГК БСМП №1 попробуем  ниже смоделировать условия применения этого жизненно важного в ряде случаев лекарственного препарата.

Критерии эффективности:

1)      противошоковый  эффект – за счет сужения  сосудов органов брюшной полости, кожи и слизистых оболочек  повышение АД и стимуляция  сердечной деятельности за счет  возбуждения  b1  - адренорецепторов  сердца; или стабилизация системной  гемодинамики при  шоке, или вазопрессорный  эффект при гиповолемических  расстройствах.

2)      Расслабление  мускулатуры бронхов, или бронхолитический  эффект – за счет возбуждения b2  - адренорецепторов бронхов, то  есть купирование удушья, одышки, восстановление проведения дыхания, уменьшение количества сухих  хрипов в легких при аускультации.

3)      Повышение  содержания глюкозы в крови  за счет антагонизма с инсулином, контринсулярное действие в условиях  гипогликемической комы.

Критерии безопасности при использовании адреналина:

1)                 Применение возможно только при  состоянии, угрожающем жизни больного, из-за большого количества побочных  эффектов, в том числе ухудшения  кровоснабжения ткани почки с  провокацией развития ишемии  почки и других органов брюшной  полости;

2)                 Исключение астматического статуса,

3)                 Отсутствие передозировки адреномиметиков;

4)                 Отсутствие гипертонической болезни,

5)                 Отсутствие ишемической болезни  сердца, в том числе стенокардии, острого инфаркта миокарда, нарушений  ритма в виде мерцания предсердий, экстрасистолии,

6)                 Отсутствие сахарного диабета;

7)                 Отсутствие открытоугольной формы  глаукомы из-за расширения зрачка  и нарушения оттока внутриглазной  жидкости;

8)                 Отсутствие гипертиреоза.

Особенности фармакокинетики b2 – агонистов

Таблица 9. Т1/2    b2 – адреномиметиков

Лекарственный препарат 

Т1/2

Изопреналин 

2 мин

Сальбутамол и его активный метаболит 

5 ч

Орципреналин 

6 ч

Фенотерол 

7 ч

Тербуталин 

3 ч (2-5 ч)

Формотерол 

2-3 ч

Зависимость между концентрацией препарата в крови и длительностью их бронхолитического действия отсутствует. Например, Т1/2  сальбутамола при внутривенном введении равен 15 минут, а бронхолитическое действие продолжается более 3 часов (при этом лекарственное средство содержиться в плазме крови в следовых концентрациях). Большая продолжительность действия сальмотерола по сравнению с сальбутамолом связана с большей липофильностью, а также более длинной боковой цепью у атома азота, связывающейся с областью b2 – адренорецептора.

При ингаляции b2 -  адреномиметика больной проглатывает 85-95% дозы, поэтому они, как и при пероральном приеме, подвергаются пресистемному метаболизму (в частности, изопреналин более, чем на 90%, формотерол на 70%), что объясняет их низкую биодоступность (например, при ингаляции тербуталина до еды она равна 10-15%, после еды – 6-10%).

Многие b2 -  адреномиметики (изопреналин, сальбутамол и тербуталин) проникают через плаценту и секретируются с грудным молоком.

Особенности  селективных b2  -агонистов

Сальбутамол (вентолин) может назначаться внутрь, парентерально и ингаляционно. При приеме внутрь хорошо всасывается и частично метаболизируется с образованием соединений  с минимальной адренергической активностью. Элиминируется через почки. При ингаляционном введении только 10-20% введенной дозы достигает дистальных отделов бронхов и альвеол, при этом препарата не подвергается метилированию с участием фермента катехол-о-метилтрансферазы в отличие от адреналина и изопреналина, т.е. в легких не трансформируется в метаболиты с  b - блокирующей активностью. Большая часть назначаемого ингаляционно препарата оседает в верхних дыхательных путях, постепенно проглатывается и определяет развитие нежелательных системных эффектов. Последующие ингаляции и уровень концентрации препарата в плазме не соответствуют ранее полученной кривой зависимости эффекта от дозы. Это связано с тем, что концентрация в крови в этом случае определяется абсорбцией энтеральной фракции препарата, проглатываемого в результате предыдущего его введения.

Ингаляционный  способ введения:  предусматривает распыление сальбутамола  с помощью дозируемого ингалятора (100 мкг на каждый вдох) по 1-2 вдоха не более 6 раз в сутки, с помощью небулайзера – по 5 мг препарата в физиологическом растворе по 5-15 минут не чаще 4 раз в сутки, с помощью спинхалера в порошкообразной форме по 400 мкг также не более 4 раз в сутки.

Порошкообразная форма имеет ряд преимуществ перед аэрозолем: использование спинхайлера позволяет избежать необходимости строгой координации вдоха и введения препарата (затруднительной у 15% больных), более того, применение спинхайлера позволяет добиться более глубокого проникновения сальбутамола в бронхи мелкого калибра и увеличить, таким образом, биодоступность препарата.

Среди побочных эффектов сальбутамола следует отметить тахикардию и тремор рук – до 30%, несколко реже – повышение уровня свободных жирных кислот и калия плазмы, секреции инсулина как результат стимуляции b- адренорецепторов поджелудочной железы.

Фенотерол (беротек) имеет большую по сравнению с сальбутамолом активность и более длительный период полувыведения. Однако фенотерол имеет в 10 раз большее сродство к 1 подклассу b - адренорецепторов, т.е. в 10 раз меньшую селективность, что и определяет высокую частоту развития побочных эффектов и худшую переносимость препарата.