Предмет и задачи клинической фармакологии

Побочных системных эффектов на фоне приема атровента не отмечено. Редко отмечается сухость во рту. Очень редко при ингаляции порошкообразной формы может появляться рефлекторный кашель, или даже реактивный бронхоспазм.

Атровент существует в 3-х формах: атровент - аэрозоль (в 1 дозе – 0,02 мг) – при профилактическом применении 2-4 дозы аэрозоля 4 раза в сутки, при купировании бронхоспазма дополнительно назначается 2-3 дозы препарата.

Атровент - капсулы для ингаляций (в одной капсуле 0,2 мг) – ингаляции по 1 капсуле 3 раза в день. А в легких случаях допустимо назначение 1 капсулы в сутки.

Раствор для ингаляций – используют 0,025% раствор препарата (в 1 мл содержится 0,25 мг) по 20-40 капель в расчпыляющее устройство 3-5 раз в сутки.

Тиотропия бромид (спирива) – австрийский препарат, выпускается в виде капсул, содержащих порошок для ингаляций в комплекте с ингалятором Хандихалер. Одна капсула содержит тиотропия бромида моногидрата 22,5 мкг, что соответствует 18 мкг тиотропия бромида.

Результатом ингибирования М3- рецепторов в дыхательных путях является рааслабление гладкой мускулатуры. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация от М3-рецепторов обусловливают выраженное и продолжительное действие при местном применении у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Фармакокинетика. При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19,5%, свидетельствуя  о  том, что фракция препарата, достигающая легкие, высоко биодоступна. Исходя из химической структуры соединения (четвертичное аммониевое соединение), тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия бромида. Сmax после ингаляции порошкав дозе 18 мкг достигается через 5 мин и составляет у пациентов с ХОБЛ 17-19 пг/мл, равновесная концентрация в плазме – 3-4 пг/мл. Связывание с белками плазмы 72%, объем распределения – 32 л/кг. Не проникает через ГЕБ. Биотрансформация незначительна, что подтверждается тем, что после внутривенного введения препарата молодым  здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% неизменного тиотропия. Тиотропий расщепляется неферментативным способом до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Даже в сверхвысоких дозах тиотропий не взаимодействует с микросомальными ферментами печени. После ингаляции терминальный Т1/2 составляет 5-6 дней, выводится почками (14% дозы), оставшаяся (неабсорбировавшаяся в кмшечнике) часть с калом.

Фармакодинамика. Бронходилатирующий эффект является следствием местного, а не системного  действия, зависит от дозы ис охраняется не менее 24 ч. Препарат значительно увеличивает ОФВ1 и жизненную емкость легких спустя 30 мин после однократной дозы на протяжении 24 ч. Фармакодинамическое равновесие достигается в течение первой недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдается на 3-й день. Препарат увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую скорость выдоха. Применение спиривы в течение года не дает развития толерантности. На фоне применения препарата уменьшается число обострений ХОБЛ, увеличивается период до момента первого обострения по сравнению с плацебо, улучшается качество жизни на протяжении всего периода лечения, уменьшается число случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ и увеличивается время до момента первой госпитализации.

Спирива назначается ингаляционно с помощью прибора ХандиХалер, по 1 капсуле в сутки в одно и то же время.

Побочные эффекты: 1) со стороны органов ЖКТ – сухость во рту, запор; 2) со стороны респираторной системы – кашель, местное раздражение, рективный бронхоспазм; 3) прочие – тахикардия, затруднение или задержка мочеиспускания у мужчин с предрасполагающими факторами, ангиневротический отек, нечеткое зрение, острая глаукома.

Противопоказания: неперносимость атропина и его производных, включая ипратропий и окситропий, 1 триместр беременности, возраст ло 18 лет.

Особые указания: препарат не используют в качестве средства неотложнолй помощи, не допускают попадания в глаза и ингалируют только через специальное устройство ХандиХалер.

Беродуал представляет собой комбинацию фенотерола и ипратропиума бромида в форме дозируемого ингалятора.

Беродуал выпускается в растворе для ингаляций во флаконах объемом 20 мл, 1 мл (20 капель) содержится фенотерола гидробромида 50 мкг и ипротропия бромида 25 мкг.

 Под названием Беродуал  Н препарат выпускается  в виде  аэрозоля в баллоне с мундштуком 10 мл (200 доз), 1 доза аэрозоля содержит  фенотерола гидробромида 50 мкг и  ипротропия бромида 21 мкг.

По эффективности беродуал не уступает беротеку, а нежелательные побочные эффекты встречаются значительно реже.

Начало действия препарата отмечается через 30 сек. Уже через 2 мин достигается эффект, превышающий 50% максимального, который наблюдался через 1-2 часа после ингаляции. Продолжительность действия препарата сосатвляет 6 часов. Назначают препарат при длительной терапии по 1-2 вдоха 3 раза в сутки.

Метилксантины

Теофиллин и его аналоги применяются для лечения бронхиальной астмы около 60 лет. Еще в 1859 г врачи заметили благотворное влияние кофе на больного с  бронхиальной астмой.  В 1912 г. продемонстрирован бронходилатирующий эффект кофеина. В настоящее время используются 2 формы теофиллина: препараты быстрого действия и препараты с медленным высвобождением активной субстанции.

Механизм действия теофиллина. Основой действия теофиллина следует считать блокаду фермента фосфодиэстеразы цАМФ, необходимой для высвобождения свободных ионов Са++ из саркоплазматического ретикулума, что, в свою очередь, необходимо для активного взаимодействия актина и миозина. Однако более сильный блокаторы фосфодиэстеразы различного строения – пентоксифиллин, дипиридамол, папаверин – практически не влияют на тонус бронхов, что не позволило этим препаратам занять соответствующее место в фармакотерапии бронхообструктивных заболеваний.  Это предполагает, что блокада фосфодиэстеразы – не единственный, а, может быть, и не основной механизм действия теофиллинов.

В конце 80-х гг.  Ялкут с соавт. Показали, что существует, по меньшей мере,  2 разновидности фосфодиэстеразы – высокомолекулярная, активность которой заметно повышается в момент бронхоспазма, и низкомолекулярная. Теофиллин способен подавлять повышенную активность высокомолекулярной фракции фосфодиэстеразы только в момент приступа.

Кальциевая теория связана с возможностью теофиллина снижать уровень активного внутриклеточного Са++, его уменьшение происходит за счет внутриклеточного перераспределения в связи с усиленным захватом митохондриями, что приводит к снижению его цитоплазматической концентрации. Высказываются в современной литературе мнения о возможной блокаде теофиллином синтеза простогландинов, снижении высвобождения гистамина из тучных клеток, повышении чувствительности  b- адернорецепторов, ингибировании 5- нуклеотидазы, но все эти предположения пока не доказаны.

Наиболее вероятной является версия о блокаде теофиллином пуриновых рецепторов. Выделяют Р1 (А1 и А2) и Р2 рецепторы. Неспецифическим антагонистом Р1 рецепторов является аденозин. Стимуляция А1 рецепторов класса Р1 вызывает подавление аденилатциклазы с последующим снижением уровня цАМФ; воздействие на А2 рецепторы вызывает обратный эффект – стимуляцию аденилатциклазы и соответственно увеличение содержания цАМФ в клетке. Теофиллин является одномоментно блокатором и А1 и А2 рецепторов класса Р1. Таким образом, разнонаправленные результаты стимуляции А1 и А2 рецепторов и объясняют различные эффекты блокады этих рецепторов теофиллином. Так как у разных индивидуумов при различных патологических состояниях количество и соотношение А1и А2 рецепторов не одинаково, то становится понятным широкий диапазон (от 5 до 20 мкг/мл) терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови больных бронхиальной астмой, а также наличие бронхолитического эффекта у одних больных и полное отсутствие его у других.

Фармакокинетика.

1.      Выраженность  эффекта теофиллина зависит не  от дозы , а от концентрации в плазме крови. Так, при концентрации теофиллина в плазме крови 5 мкг/мл отмечается около 50% прироста ОФВ1 от исходных значений. При концентрации 10 мкг/мл – около 80% и остальные 20% прироста приходится на концентрацию от 10 до 20 мкг/мл.

2.      Теофиллины  имеют «узкую широту» терапевтического  действия.  Так, при концентрации  препарата в крови до 5 мкг/мл  у большинства больных не отмечается  клинического эффекта. Обычно клинический  эффект достигается при концентрации  теофиллина в плазме крови 15-20 мкг/мл. но уже в этом диапазоне могут встречаться побочные эффекты препарата.  У большинства больных побочные эффекты отмечаются при концентрации выше 25 мкг/мл, а при 45 – 50 мкг/мл возможен смертельный исход.

3.      Фармакокинетика  теофиллина не носит линейный  характер и зависит от параметров  Михаэлиса-Ментена, то есть скорость  биотрансформации теофиллина ограничивается  «насыщением» ферментной системы  печени при плазменной концентрации  уже в пределах терапевтических  значений, особенно у детей. Что  может быть предпосылкой для  кумуляции препарата  и повышения  риска побочных эффектов и  интоксикации.

4.      Фармакокинетика  теофиллина очень вариабильна  у различных людей и поэтому, проведение терапии теофиллином  желательно проводить под контролем  лекарственного мониторинга.

Всасывание теофиллина при приеме внутрь. При пероральном приеме быстро и полно всасывается, однако биодоступность и кинетика всасывания зависят от лекарственной формы препарата.

При приеме пролонгированных лекарственных форм биодоступность и параметры всасывания определяются биофармацевтическими свойствами лекарственной формы и варьируют в широких пределах.

Таблица 12. Концентрация теофиллина в плазме крови в зависимости от препарата, его дозы и пути введения

Лекарствен-ный препарат 

Путь введения 

Доза, г 

Время достижения Сmax в крови 

Сmax в крови, мкг/мл

эуфиллин 

Внутрь 

0,3 

1-1,5 ч 

4-5

В/в 

0,3 

15 мин 

7

ректально 

0,5 

4 ч 

2,5

Диафиллин 

В/м 

0,3 

15 мин 

1,2-2

Распределение. Объем распределения теофиллина равен в среднем 0,5-0,16 л/кг. Это означает, что у лиц со средней массой (70 кг) он составит 35 л. Следовательно, при суммарном объеме крови и экстрацеллюлярной жидкости около 14 л 60 % введенной дозы будет находиться в тканях организма.

Теофиллин обратимо связывается с белками крови, причем степень связывания вариабильна и зависит от его концентрации в крови. У здоровых лиц при плазменной концентрации препарата 20 мкг/мл связывание составляет около 34%, при концентрации 5 мкг/мл – 58%, приконцентрации 2,5 мкг/мл – 42%. Присутствие метаболитов, которые аткже связываются с белками плазмы, снижает связывание до 30%. У больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких связывание теофиллина с белками крови колеблется в пределах 30,5-83,2% (в среднем 60,7%). Теофиллин хорошо проникает в грудное молоко. При концентрации в плазме 7 мкг/мл концентрация его в молоке составила 4 мкг/мл. Было рассчитано, что ребенок получает с молоком матери 10% от принятой дозы.

Теофиллин также хорошо проникает через плацентарный барьер. Концентрация его в сыворотке крови плода даже несколько выше по сравнению с концентрацией в сыворотке крови матери.

Метаболизм и элиминация. Основным путем элиминации теофиллина является его биотрансформация в печени, где 90% введенной дозы подвергается окислению до более полярных метаболитов, которые затем с 10% неизмененного препарата выводятся с мочой.

Окисление препарата осуществляется с обязательным участием микросомальных ферментов  системы цитохрома Р-450 с обязательным участием НАДФ Н-генерирующей системы.

Влияние различных факторов на фармакокинетику теофиллина. Влияние возрастных особенностей на параметры фармакокинетики наиболее ярко выражены на превом году жизни.

Таблица 13. Период полувыведения и клиренс теофиллина в

зависимости от возраста

Возраст 

Т1/2, ч 

Клиренс, мл/кг.ч

Недоношенный новорожденный 

25 

28

Новорожденный: 

Менее 6 мес 

10 

48

6 мес- 1 год 

4 

120

Дети                     1-4  лет 

3,4 

100

4-12 лет 

100

12-17 лет 

3,7 

60

Взрослые здоровые некурящие 

8 

45

Пожилые некурящие 

8.6 

35

У взрослых изменения фармакокинетики теофиллина связанные с возрастом, выражены в меньшей степени и прослеживаются лишь у пожилых лиц.

При выборе дозы и кратности введения теофиллина следует иметь в виду возможность влияния курения на кинетические параметры больных и здоровых людей.

Общий клиренс теофиллина почти вдвое выше у курящих, чем у некурящих, а Т1/2 у курящих находится в пределах 4-6 ч, тогда укак у некурящих 7-9 ч, что указывает на необходимость коррекции дозы у курящих.

 Таблица 14. Факторы, влияющие  на Т1/2 теофиллина

Факторы, влияющие на метаболизм теофиллина 

Т1/2 , ч

Здоровые некурящие 

4-16 (в среднем 8,7)

Цирроз печени и сердечная недостаточность 

20-30

Вакцинация БЦЖ и противогриппозной вакциной,  herpes zoster, пневмония, легочное сердце, пища, богатая белками и витаминами 

Удлинение

Табакокурение