Предмет и задачи клинической фармакологии

Препарат чаще всего назначают в форме дозируемых ингаляций по 200-400 мкг (1-2 вдоха)2-3 раза в день.

Тербуталин  оказывает сходный с сальбутамолом по силе, но в 2 раза более длительный, бронхолитический эффект.

Рекомендуемая пероральная доза 2-2,5 мг 3-4 раза в сутки или ингаляционно при помощи дозируемого ингалятора по 1-2 вдоха (0,25-0,5 мг) каждые 6 часов.

Критерии эффективности для  ингаляционно вводимых b2-агонистов корткого действия:

1)      Купирование  приступа удушья;

2)      Расслабление  тонуса матки при самопроизвольно  начавшемся аборте.

Критерии безопасности при  ингаляционном использовании b2-агонистов короткого действия:

1)      Отсутствие  индивидуальной непереносимости  препарата;

2)      Отсутствие  астматического статуса или передозировки  других симпатомиметических средств.

3)      Отсутствие  прогрессирующей стенокардии, нестабильной  стенокардии или острого инфаркта  миокарда;

4)      Отсутствие  тахиаритмий,

5)      Отсутствие  тяжелого течения гипертонической  болезни;

6)      Отсутствие  гипертиреоза;

7)      Отсутствие  сахарного диабета;

8)      Отсутствие  необходимости в выполнении точнейших  движений, четкой координации верхних  конечностей.

В конце 80-х гг.  были созданы 2 новых пролонгированных b2 – агониста – формотерол и сальметерол. Длительность действия этих препаратов достигает 12 ч, что позволяет уменьшить кратность их введения до 2 раз в сутки. В отличие от препаратов короткого действия ни формотерол, ни сальметерол не могут быть использованы для купирования уже возникшего бронхоспазма, так как их действие начинается не сразу после применения. Однако длительное применение этих препаратов с профилактической целью не оправдано с точки зрения механизмов развития бронхиальной астмы. Более того, постоянное длительное применение таких препаратов может ухудшить прогноз в течение самого заболевания, могут ускориться  темпы развития тахифилаксии

Комбинированные препараты b2-агонистов и

противовоспалительных средств

 Определенный интерес  представляют  комбинации b2 –агонистов  и противовоспалительных, нестероидных  и стероидных, препаратов.

В течение мнгогих лет на рынке России представлена комбинация фенотерола и кромоглициевой кислоты под торговым названием дитек. В данном препарате содержится:

·         Селективный b2 – агонист фенотерол, в 1 дозе аэрозоля дитека – 0,00005  фенотерола;

·         Кромогликат натрия, в 1 дозе аэрозоля 0,001 кромогликата.

Такой состав обеспечивает некоторые преимущества в  достижении успеха при лечении больных бронхиальной астмой дитеком, а именно:

-          дитек оказывает профилактическое  действие и может использоваться  как средство базисной терапии;

-          дитек обладает острой бронхолитической  активностью и может использоваться  как средство «скорой помощи»;

-          хорошо переносится за счет  специально сниженной дозировки  «опасного» в плане побочных  эффектов b2 – агониста  фенотерола;

-          обладает высоким и надежным  действием благодаря синергизму  обоих компонентов;

-          показан при лечении различных форм бронхиальной астмы и хронического бронхита.

Препарат дитек применяется по 2 дозы 4 раза в день, при приступах удушья возможна дополнительная ингаляция 1-2 вдохов; с целью профилактики бронхоспазма перед контактом с аллергеном или физической нагрузкой рекомендуется ингалировать 2 дозы препарата. С учетом ограниченной эффективности препаратов кромоглициевой кислоты у больных бронхиальной астмой и, к тому же, в связи с небольшой дозой кромогликата в дитеке, последний препарат большого успеха в практике врачей – пульмонологов не снискал.

Комбинации ГКС и b2-адреномиметиков длительного действия появились на рынке России только несколько лет назад, однако успели стать ведущей группой в программах фармакотерапии больных с бронхиальной астмой и являются одними из самых перспективных средств в оптимизации лечения больных хронической обстуктивной болезни легких.

Научное обоснование такой комбинации вытекает из комплементарных эффектов  ингаляционных ГКС и b2 – агонистов. Стероиды повышают экспрессию гена b2 – рецептора и уменьшают потенциал для развития десентизации рецептора, в то время как b2 – агонисты активируют неактивные глюкокортикоидные рецепторы, делая их более чувствительными для стероидзависимой активации. Использование комбинированных препаратов позволяет получить целый ряд преимуществ. При назначении ГКС и b2 – агониста в виде одной ингаляции удается получить эффект, больший, чем при назначении каждого препарата в отдельности. При этом создаются лучшие условия для их оптимального отложения в дыхательных путях больного, то есть оба препарата, адсорбируясь,  попадают на одни и те же участки слизистой оболочки дыхательных путей, благодаря чему могут лучше взаимодействовать друг с другом. Кроме того, комбинированные лекарственные средства обеспечивают лучшую приверженность больных к лечению, а их использование обходится дешевле, чем применение 2 препаратов в отдельности.

В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены 3 комбинированных препарата:

·         Биастен  = сальбутамол + будесонид,

·         Симбикорт турбухалер = формотерол + будесонид,

·         Серетид мультидиск = сальметерол + флутиказон.

Два последних лекарственных средства используются  гораздо чаще,  и именно об эффективности и безопасности в медицинской литературе имеется наибольшее количество сообщений, хотя к настоящему времени отсутствуют опубликованные результаты крупных контролируемых исследований по сравнению эффективности долговременной терапии больных бронхиальной астмой с использованием серетида и симбикорта. Поэтому, рассматривая этот вопрос с позиций доказательной медицины, следует считать его открытым до сих пор.

Симбикорт турбухалер – 1 доза содержит будесонида 80 мкг и формотерола фумарата 4,5 мг или будесонида 160 мкг и формотерола фумарата 4,5 мг. Независимо от дозы препарат назначают 2 раза в день, однако разовая доза может колебаться,  составляя 1 или 2 вдоха, возможен однократный прием.

Серетид мультидиск – 1 доза содержит флутиказона пропионата 100, 250 или 500 мкг и сальметерола 50 мг. Серетид назначают 2 раза в день.

Таблица 10. Фармакологические свойства сальметерола и

 формотерола

Показатель 

Формотерол 

Сальметерол

Селективность в отношении b2 – адренорецепторов 

 Высокая 

 Очень высокая

Афинность связи с b2 – рецептором 

Высокая 

Высокая

Начало действия  

Быстрое 

Медленное

Продолжительность действия, часы 

До 12 

12

Свойства агониста 

Полный агонист 

Частичный агонист

Растворимость в липидах 

Промежуточная 

Высокая

Таблица 11. Противовоспалительная активность сальметерола

 и формотерола

Действие 

Сальметерол 

Формотерол

Стимуляция апоптоза эозинофилов 

+ 

+

Уменьшение  проницаемость эндотелия сосудов 

+ 

+

Стабилизация мембраны тучных клеток, снижение продукции гистамина, уменьшение тканевой и плазменной концентрации гистамина 

+ 

+

Уменьшение высвобождения цитокинов Т-лимфоцитами 

+ 

+

Уменьшение адгезии эозинофилов и нейтрофилов к эпителию сосудов, препятствие их проникновения в  ткани легкого 

? 

+

Уменьшение индуцированного IL-5 синтеза супероксида йода 

? 

+

Ингибирование кислородного взрыва в нейтрофилах 

+ 

?

Ингибирование IgЕ-зависимого синтеза TNF-a 

+ 

+

Торможение высвобождения лейкотриена С4 и простагландина D 

+ 

?

Препятствие для колонизации дыхательных путей возбудителями респираторных инфекций (P. аeruginosae и H. influenzae) или снижение их патогенности 

+ 

?

При длительном применении уменьшение количества тучных клеток и эозинофилов в слизистой оболочке бронхов 

+

М-холиноблокаторы

Нарушения, возникающие у больных бронхиальной астмой, могут быть обусловлены не только адренергическим дисбалансом, но и изменением соотношения тонуса симпатической и парасимпатической иннервации. Преобладание холинергических структур в регуляции тонуса бронхов лежит в основе выделения ваготонического варианта течения бронхиальной астмы. Нарушения холинергической импульсации могут быть связаны с ваготоническим типом нервной деятельности, характеризующимся преобладанием парасимпатического тонуса. Эти нарушения могут носить первичный, или врожденный характер, а также развиваться вторично в ответ на воздействия факторов окружающей среды, заболеваний вирусной и бактериальной этиологии. В связи с этим, оправдана попытка получить благоприятный эффект у больных с синдромом бронхиальной обструкции при использовании М-холиноблокаторов.

Максимальная плотность холиергических рецепторов определяется на уровне крупных и несколько меньше на уровне средних бронхов. В мелких бронхах холинергических структур значительно меньше (особенно по сравнению с b2 - адренорецепторами), в связи  с чем,  на этом уровне они не играют существенной роли. По-видимому, это и определило меньшую эффективность холинолитиков при лечении больных с бронхиальной астмой.

Мускариновые холинергические рецепторы неоднородны и подразделяются,  по меньшей мере,  на 3 подтипа. М1 – холинорецепторы характеризуются высоким сродством к антагонисту – пирензепину, что активно используется в гастроэнтерологии при лечении больных с гиперацидными состояниями. М2 – холинорецепторы имеют больший аффинитет к метоктрамину и М3 – холинорецепторы высокоселективны к гексагидроксиладифенидолу. Считается, что М1- рецепторы более широко представлены в парасимпатических ганглиях, регулируя передачу нервного импульса в них. М3 – рецепторы расположены на эффекторных клетках или в органах мишенях. Возбуждение М1 и М3 – рецепторов вызывает гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата, в результете чего образуется диацилглицерол и инозитол 1,4,-трифосфат. Последний  метаболит, взаимодействуя со специфическими каналами, приводит к массированному выбросу Са++ из внутриклеточного депо эндоплазматического ретикулума.

Рецепторы подтипа М2  расположены на окончаниях постганглионарных холинергических волокон. ИХ физиологический смысл состоит в регуляции выброса ацетилхолина по принципу обратной связи, т.е. они выполняют функцию ауторецепторов. Стимуляция этих рецепторов приводит к снижению секреции ацетилхолина.

Создание новых холинолитических препаратов на основе селективной блокады М3 или М1 и М3- рецепторов приведет к появлению новых, еще более эффективных лекарственных препаратов этой группы.

Неселективные М-холиноблокаторы, или препараты группы атропина (метацин, платифиллин) имеют ряд серьезных нежелательных эффектов со стороны практически всех органов и систем. К ним относятся и мидриаз, с нарушением аккомодации, и тахикардия, и сухость слизистых, и атония мочевого пузыря и кишечника, и возбуждение Ц.Н.С. Поэтому для лечения больных бронхиальной астмой неселективные М-холиноблокаторы в настоящее время практически не используются.

Остановимся подробнее на новых М-холиноблокаторах, обладающих рядом преимущест и неоспоримых достоинств.

Ипратропиум бромид (атровент) – благодаря особым свойствам химической формулы препарат характеризуется исключительно высокой активностью как конкурентный антагонист нейромедиатора ацетилхолина. Он связывается с мускариновыми рецепторами в гладкой мускулатуре бронхиального дерева и подавляет вагусопосредованную бронхоконстрикцию. Ипратропиум бромид более избирателен в отношении мускариновых рецепторов, что проявляется более высокой (в 1,4-2 раза) бронхолитической активностью по сравнению с атропином и меньшим подавлением слизеобразования при ингаляционном пути введения.

Фармакокинетика. И по сравнению с атропином, и по сравнению с симпатомиметиками у ипротропиума бромида минимальная степень всасывания. Биодоступность этого препарата при ингаляционном введении составляет не более 10% от введенной дозы. При этом важно, что введение эквивалентных для достижения бронхолитического эффекта доз ипратропиума бромида обеспечивает концентрацию в плазме при ингаляционном пути введения в 500-1000 раз большую, чем при пероральном или внутривенном использовании. Это позволяет утверждать, что действие препарата при ингаляционном пути введения носит местный характер без сопутствующих системных эффектов

Действие препарата проявляется через 5-25 мин после ингаляции и достигает максимума действия через 30-18- минут, в среднем через 90 минут. Период полувыведения составляет от 3 до 4 часов, хотя продолжительность действия превышает период полувыведения ипратропиума бромида и составляет 5-6 часов.

Учитывая отсроченность в действии препарата, а также меньшую бронхолитическую активность по сравнению с симпатомиметиками, дюрантные формы атропина применяются в экстренной пульмонологии реже. Однако нужно помнить об ипратропиуме бромиде особенно при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и у больных с «затухающей астмой»  при прогрессирующем бронхите.