Предмет и задачи клинической фармакологии

Фармакокинетика. Большинство антигистаминных препаратов I поколения хорошо всасывается из ЖКТ, их действие начинается в среднем через 30 мин, максимальная выраженность эффекта развивается через 1-2 ч, длительность действия 4-12 ч. Препараты I генерации хорошо проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в молоко матери. Наибольшие концентрации препаратов определяют в легких, печени, головном мозге, почках, селезенке, мышцах. Большинство антигистаминных препаратов метаболизируются в печени (70-90% дозы). Они являются индукторами микросомальных ферментов печени. Метаболиты выделяются в течение 24 ч. Антигистаминные препараты II и III поколений отличаются значительно меньшей липофильностью и поэтому не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают седативного эффекта.

Таблица 18. Фармакокинетические параметры антигистаминных

 лекарственных средств

Препарат 

С  max 

Время достижения C  max, ч 

Т 1/2, ч

Димедрол 

75-90 нг/л 

2-4 

7

Супрастин 

1-2 

6

Тавегил 

3-5 

10-12

Пипольфен 

  1-2 

7-15

Терфенадин 

0,5-2 

16-23

Орфенадин 

81 нг/л 

4 

13,7

Астемизол 

1-2 

24-48

Цетиризин 

0,3 мкг/мл 

0,5-1 

9

Азеластин 

2,9 нг/л 

7 

38,5

Акривастин 

1,4 -2 

1,5-1,7

Дезлоратадин 

3,3 нг/мл 

3 

27

Таблица 19. Особенности применения антигистаминных препаратов

 Препарат 

Клемас-тин (тавегил) 

Хлоропирамин (супра-стин) 

Астеми-зол

(гисма-нал) 

Цетири-зин

(зиртек) 

Лорати-дин (клари-тин) 

Терфена-дин

(трексил) 

Фексофенадин

(фекса-дин)

Сезон-ный аллерги-ческий ринит 

+

+ 

+++ 

+++ 

+++ 

++ 

+++

Круглогодичный ринит 

+ 

+ 

++ 

++ 

++ 

++ 

+++

Крапивница 

++

+++ 

+++ 

+++ 

+++ 

++ 

+++

Атопический дерматит 

++ 

+ 

+++ 

+ 

++ 

++ 

++

Начало действия 

2-3 ч 

2-3 ч 

1ч 

1ч 

1ч 

1ч 

30-40 мин

Длитель-ность действия 

8-10 ч 

4-6 ч 

24 ч 

24 ч 

24 ч 

18-24 ч 

24 ч

Седативное действие 

выраженное 

выраженное 

 нет 

 да 

В дозе 20 мг в сут 

 нет 

 нет

Усиление действия алкоголя и транквилизаторов 

 Значи-мое 

 Значи-мое 

 нет 

 да 

В дозе 20 мг в сут 

 нет 

 нет

Побоч-ные эффекты со стороны  ССС 

 нет 

 нет 

 да 

 нет 

 нет 

 да 

 нет

Увеличение веса 

 нет 

 нет 

 да 

 нет 

 нет 

 нет 

 нет

Необходимость снижения дозы при нарушении функции почек 

 да 

 да 

 да 

 да 

 нет 

 нет 

 нет

Необходимость снижения дозы при нарушении функции ппечени 

 да 

 да 

 Нельзя приме-нять 

 да 

 нет 

? 

 нет

Димедрол. Формы выпуска: порошок, таблетки по ).)2;. 0,03;0,05; свечи с димедролом по 0,005;.0,001; 0,015и 0,02; палочки по 0,05; 1% раствор в ампулах по 1 мл. Внутрь назначают таблетки взрослым по 0,03-0,05 от 1 до 3 раз в сут, внутримышечно 0,01-0,05 в виде 1% раствора, внутривенно капельно0,02-0,05, растворив в 75-100 мл изотонического раствора хлорида натрия. Детям до 1 года назначаютпо0,002-0,005, от 2 до 5 лет – по ,005-0,015, от 6 до 12 лет – по 0,015-0,03 на прием внутрь. Свечи с димедролом вводят в прямую кишку 1-2 раза в день после очистительной клизмы или самопроизвольного очищения кишечника. Детям в возрасте до 3 лет назначают свечи, содержащие 0,005 димедрола; от 3 до 4 лет – по 0,01; от 5 до 7 лет – по 0,015; 8-14 лет  - 0,02. Высшие дозы для взрослых: при применении внутрь разовая – 0,1; суточная - 0,25; внутримышечно –разовая 0,05 (5 мл 1% раствора), суточная 0,15 (15имл 1% раствора).

Показаниями к применению димедрола являются аллергические реакции в виде крапивницы, сенной лихорадки, отека Квинке, аллергический конъюнктивит,вазомоторный ринит, геморрагический васкулит, сывороточная болезнь, зудящиеся дерматозы. Используется димедрол в качестве средства премедекации и  в составе литической смеси при фебрильной и гектической лихорадке . Реже применяют димедрол при хорее, неукротимой рвоте беременных, синдроме Меньера, в комплексной терапии нарушений сна, в качестве дополнительного компонента в сиропах от кашля.

Критерии эффективности при использовании димедрола (в качестве противоаллергического средства):

1.      Уменьшение (или устранение) покраснения кожного  покрова, локальной гипертермии.

2.      Купирование  кожного зуда.

3.      Исчезновение  отечности мягких тканей и  слизистых.

4.      Восстановление  функции внешнего дыхания из-за  нормализации проходимости дыхательных  путей, купирование затруднения  дыхания.

5.      Уменьшение (исчезновение) патологических изменений  на кожном покрове (эритем, папул, волдырей и прочих), отсутствие  рецидива высыпаний на кожном  покрове и слизистых.

6.      Исчезновение  охриплости голоса и отсутствие  дискомфорта, связанных с увеличением языка при отеке Квинке.

Критериями безопасности при использовании димедрола будут:

1.     Отсутствие  явлений индивидуальной непереносимости  препаратов дифенгидрамина, проявляющихся  аллергическими реакциями и симптомами  возбуждения ЦНС, неадекватного  поведения;

2.     Отсутствие  в анамнезе закрытоугольной глаукомы, стенозирующей язвы двенадцатиперстной  кишки и желудка, стеноза шейки  мочевого пузыря, бронхиальной астмы;

3.     Отсутствие  беременности и периода лактации  у женщин репродуктивного возраста;

4.     Отсутствие  профессиональной и бытовой необходимости  в повышенной концентрации внимании, точности движений и быстроте  психомоторных реакций.

Дезлоратадин (эриус). Данный препарат является активным метаболитом хорошо известного селективного блокатора Н1-гистаминовых рецепторов II поколения. Обладает сходными с кларитином фармакодинамическими свойствами, однако по активности превосходит последний в 2,5-4 раза. Период его полувыведения составляет 21-27 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки по 5 мг. Показаниями к применению дезлоратадина являются – сезонный аллергический ринит, хроническая идиопатическая крапивница, сочетание аллергического ринита и атопической бронхиальной астмы. Дезлоратадин хорошо переносится, не вызывает сонливости и удлинения интервала QT на ЭКГ. Детям в возрасте от 2 до 5 лет препарат назначают в дозе 1,25 мг/сут (2,5 мл сиропа, от 6 до 11 лет – по 2,5 мг/сут (5 мл сиропа), взрослым и подросткам по 5 мг (1 таблетка или 10 мл сиропа)  1 раз в сутки независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Критерии эффективности при использовании дезлоратадина при сезонном аллергическом рините:

1.      Купирование  ринореи, зуда, чихания.

2.      Уменьшение  заложенности носа (деконгестивное  действие).

3.      Исчезновение  нарушений сна, вызванных нарушением  носового дыхания.

Критериями безопасности при использовании дезлоратадина будут:

1.      Отсутствие  беременности и лактации у  женщин репродуктивного возраста;

2.      Превышение  возрастного порога, детям не  младше 2-х лет, безопасность при  использовании у детей до 12 лет  окончательно не установлена.

3.      Отсутсвие  симптомов индивидуальной непереносимости  препарата в виде головной  боли, сухости во рту, повышенной  утомляемости;

4.      Отсутствие  грубого рарушения выделительной  функции почек (клиренс креатинина  не меньше 30 мл/мин).

Среди антигистаминных препаратов необходимо упомянуть о перитоле (ципрогептадине), который обладает не толкь антигистаминовой, но и антисеротониновой активностью. Перитол оказывает противоаллергическое, противозудное, антиэкссудативное, антихолинергическое  и центральное седативное действие, вызывает повышение аппетита. Круг показаний к этому препарату несколько расширяется по-сравнению с димедролом и включает контактные дерматиты, экзему, токсикодермию, нейродермит, мигрень, анорексию и кахексию. Противопоказания практически такие же,  как и при использовании димедрола. Взрослым назначают 4-8 мг на прием внутрь, суточная доза 12-16 мг, частота приема 3-4 раза в сутки, максимальная суточная доза 32 мг. Для детей старше 2 лет разовая доза составляет 2-4 мг, высшая суточная доза 8-12 мг. Для детей от 6 мес до 2-х лет  суточная доза перитола составляет 400 мкг/кг.

Особенности применения кетотифена уже рассматривались ранее, этот препарат из группы неглюкокортикоидных стабилизаторов клеточных мембран с антигистаминной активностью может применяться в комплексной терапии хронических идиопатических крапивниц и сезонных поллинозов.

Следует отметить, что антигистаминные препараты входят в состав многочисленных комбинированных препаратов, используемых при гриппе и простудах (антигриппин, колдакт флю плюс, антифлу, терафлю, ринза), есть среди них препараты для местного применения, наружного – фенистил, псило-бальзам,  или интраназального – клариназе, алергодил, аллергофтал и др.

IV. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ОТХАРКИВАЮЩИХ И  МУКОЛИТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ)

Если при бронхиальной астме бронхоспазм носит обратимый характер и чаще всего имеет в своем развитии атопическую основу, то при ХОБЛ (и хроническом гнойно-обструктивном бронхите, как наиболее частом проявлении ХОБЛ) имеет место необратимое и прогрессирующее снижение воздушного потока.

Этиология и патогенез. К ХОБЛ приводит длительное воздействие на бронхиальную стенку различных повреждающих факторов, таких как, табачный дым, вредные факторы производственной среды (цементная, мучная, бумажная или хлопковая пыль, горячий сухой воздух в металлургических цехах) или частые инфекции нижних дыхательных путей. Имеют значение и наследственные дефекты, например, генетический дефект, ведущий к дефициту a1-антитрипсина. Длительное воздействие повреждающих факторов на эпителий дыхательных путей приводит к развитию хронического воспаление с бронхообструкцией, которая при ХОБЛ чаще носит необратимый характер.  

Эпидемиология.  В нашей стране около 10 млн.  больных ХОБЛ. Несмотря на то, что ХОБЛ обычно развивается уже в зрелом возрасте (после 40-45 лет), общая продолжительность жизни значительно сокращается.  ХОБЛ занимает 4-е место среди причин смертности взрослого населения.

Симптомокомплекс. Хронический обструктивный бронхит – хроническое воспаление бронхов, приводящее к прогрессирующему нарушению легочной вентиляции по обструктивному типу. При хроническом бронхите больной жалуется на кашель с отделением мокроты не менее чем в течение 4 мес. на протяжении 2-х лет подряд. Прогрессирование бронхообструкции с затрудненным выдохом  сопровождается появлением и нарастанием одышки. Для больных с ХОБЛ характерен при присоединении дыхательной недостаточности,  так называемый, красный цианоз (синеватый оттенок кожи на фоне расширенного сосудистого рисунка в области щек, кончика носа из-за плохого обеспечения кислороднесущей функции крови). Дальнейшее нарастание гипоксии приводит к нарушению сознания, возможна остановка дыхания.

У больных с тяжелыми формами ХОБЛ повышение давления в легочной артерии приводит к гипертрофии и дилатации правых отделов сердца. С течением времени прогрессирует снижение сократимости правого желудочка, формируется хроническое легочное сердце, присоединяется застой крови в большом круге кровообращения (увеличение печени, отеки, асцит).

Обострение ХОБЛ связаны с инфекцией нижних дыхательных путей. При этом увеличивается количество отделяемой мокроты, которая становится гнойной, повышается температура тела, нарастают одышка, кашель.

Тяжесть заболевания определяется по уровню нарушения бронхиальной проходимости. При легком течении объем фиксированного выдоха за 1-ю секунду составляет 80% должного. Наиболее типичным симптомом является кашель. При умеренном (среднетяжелом)  течении  заболевания объем фиксированного выдоха равен 80-50% должного. Больной отмечает кашель и одышку при небольшой физической нагрузке. При тяжелом течении ХОБЛ объем фиксированного выдоха менее 50% должного. Отмечаются выраженная одышка (в том числе и в покое) и кашель.