Автор работы: Пользователь скрыл имя, 19 Октября 2014 в 19:59, контрольная работа
Основные задачи клинической фармакологии:
1. клинические испытания новых фармакологических средств,
2. клинические исследования и переоценка старых препаратов,
3. разработка методов эффективного и безопасного применения лекарственных средств,
4. организация информационных служб и консультативной помощи различным специалистам,
5. разработка новых схем и способов применения препаратов;
6. участие в создании формуляров ЛС; оптимизацию фармакотерапии в отдельных лечебных учреждениях;
7. оценка экономических и социальных результатов использования ЛС;
8. обучение студентов и врачей.
Противоаллергическое действие ГКС многофакторно и включает в себя: 1) способность снижать количество циркулирующих базофилов, что приводит к уменьшению выделения медиаторов аллергических реакций немедленного типа; 2) прямое ингибирование синтеза и секреции медиаторов аллергических реакций немедленного типа вследствие повышения внутриклеточного цАМФ и уменьшения цГМФ; 3) уменьшение взаимодействия медиаторов аллергии с эффекторными клетками.
В настоящее время механизмы
противошокового эффекта глюкокортикоидов
полностью не расшифрованы. Однако доказано
резкое повышение концентрации эндогенных
глюкокортикоидов в плазме при шоках различной
этиологии, значительное снижение резистентности
организма к шокогенным факторам при угнетении
гипаталамо-гипофизарно-
Влияние ГКС на обмен веществ. Метаболизм углеводов. Усиливается глюконеогенез и снижается утилизация глюкозы в тканях вследствие антагонизма с инсулином, в результате чего может развиваться гипергликемия и глюкозурия. Метаболизм белков. Стимулируются анаболические процессы в печени и катаболические в других тканях, в плазме крови снижается содержание глобулинов. Метаболизм липидов. Стимулируется липолиз, усиливается синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяется жир с преимущественным отложением в области плечевого пояса, лица, живота, регистрируется гиперхолестеринемия. Водно-электролитный обмен. Вследствие минералокортикоидной активности происходит задержка ионов натрия и воды в организме, увеличивается выведение калия. Антагонизм ГКС по отношению к витамину D обусловливает вымывание Ca2+ из костей и повышение его почечной экскреции.
Другие эффекты ГКС. ГКС тормозят рост фибробластов и синтез коллагена, вызывают снижение ретикулоэндотелиального клиренса клеток с антителами, уменьшают уровень иммуноглобулинов без влияния на выработку специфических антител. В высоких концентрациях ГКС стабилизируют мембраны лизосом, повышают гемоглобин и количество эритроцитов периферической крови.
Фармакокинетика. ГКС для системного применения плохо растворимы в воде, хорошо – в жирах. Незначительные изменения в химической структуре могут привести к существенному изменению степени абсорбции и продолжительности действия. В плазме 90% кортизола обратимо связывается с белками 2-х типов – глобулином (гликопротеином) и альбуминами. Глобулины имеют высокий аффинитет, но низкую связывающую способность, в то время как альбумины, наоборот, имеют низкий аффинитет, но высокую связывающую способность. Метаболизм ГКС осуществляется несколькими путями: основной – в печени, другой – во внепеченочных тканях и даже в почках. Микросомальные ферменты печени метаболизируют ГКС до неактивных соединений, которые затем экскретируются почками. Метаболизм в печени усиливается при гипертиреозе и индуцируется фенобарбиталом и эфедрином. Гипотиреоз, цирроз сопутствующее лечение эритромицином или олеандомицином ведет к снижению печеночного клиренса ГКС. У больных с печеночно-клеточной недостаточностью и низким альбумином сыворотке в плазме циркулирует значительно больше несвязанной формы преднизолона. Не существует корреляции между Т1/2 и продолжительностью физиологического действия конкретного препарата ГКС. Различная активность ГКС определяется разной степенью связывания с белками плазмы. Так, большая часть кортизола находится в связанном состоянии, тогда как 3% метилпреднизолона и менее 0,1% дексаметазона. Самой большой активностью обладают фторированные соединения (метазоны). Беклометазон содержит в качестве галогена хлор и особенно показан для локального эндобронхиального применения. Именно этерификация позволила получить препараты с пониженной всасываемостью для локального применения в дерматологии (флюоцинолона пивалат). Сукцинаты, или ацетониды, водорастворимы и применяются в виде препаратов для инъекций (преднизолона сукцинат, триамцинолона ацетонид).
Критерии эффективности при пероральном использовании преднизолона такие же, как и у кромогликата.
Критерии безопасности при системном использовании глюкокортикостероидов следующие:
1) Отсутствие
[1][1]инфекционного
2) Отсутствие остеопороза, в том числе у женщин в постменопаузе, из-за опасности переломов;
3) Соблюдение
в достаточной степени
4) Контроль
гликемического профиля и
5) Учет психического
статуса из-за возможности
6) Контроль
уровня артериального давления
и водно-электролитного
7) Отсутствие
в анамнезе пептической язвы,
а также угрозы желудочно-
8) Отсутствие
глаукомы из-за возможности
9) Отсутствие поверхностных ран, свежих послеоперационных рубцов, ожоговых повреждений из-за подавления фиброплазии;
10) Отсутствие пубертатного
периода из-за прекращения
Особенности перорального применения ГКС.
Предпочтение при выборе отдают
быстродействующим препаратам со средней
продолжительностью действия, имеющим
100% биодоступность при пероральном использовании
и в меньшей степени угнетающим гипоталамо-гипофизарно-
· Непрерывная схема (используется наиболее часто), при этом 2/3 суточной дозы назначают утром, а 1/3 – днем. Из-за опасности повышения агрессии кислотно-петического фактора в условиях снижения темпов репарации слизистой ЖКТ рекомендуется назначать ГКС после приема пищи, в некоторых случаях под прикрытием антисекреторных препаратов и средств, улучшающих репаративные процессы в слизистой ЖКТ. Однако сочетание приема с антацидными средствами нецелесообразно, так как последние снижают абсорбцию ГКС на 46-60%.
· Альтернирующая схема предполагает прием удвоенной поддерживающей дозы препарата однократно утром через день. Такой способ позволяет значительно уменьшить риск развития побочных эффектов при сохранении эффективности выбранной дозы.
· Интермитирующая схема подразумевает использование ГКС короткими курсами по 3-4 дня с 4-дневными интервалами между ними.
При наличии показаний назначают пробный двухнедельный курс ГКС в расчете на преднизолон от 20 до 100 мг (чаще 40 мг). Дальнейшее лечение этими препаратами проводят только в том случае, если при повторном исследовании через 3 недели выявлено значительное улучшение функции внешнего дыхания: увеличение ОФВ1 не менее чем на 15% и увеличение ФЖЕЛ на 20%. В последующем дозу снижают до минимальной эффективной, предпочтение отдают альтернирующей схеме приема. Минимально эффективную дозу подбирают путем последовательного снижения начальной дозы на 1 мг каждые 4-6 дней при внимательном наблюдении за больным. Поддерживающая доза преднизолона обычно составляет 5-10 мг, доза ниже 5 мг в большинстве случаев неэффективна. Системная терапия ГКС в 16% случаев приводит к развитию побочных эффектов и осложнений. После прекращения приема ГКС функция коры надпочечников восстанавливается постепенно, в течение 16-20 недель. Системные ГКС при возможности заменяют ингаляционными формами.
Критерии эффективности использования ингаляционных ГКС такие же, как и у прочих средств базисной терапии больных бронхиальной астмой.
Критерии безопасности при применении ингаляционных ГКС следующие:
1) Введение
препарата в минимально
2) Отсутствие
профессиональных ограничений, связанных
с угрозой появления
3) Отсутствие кашля и раздражения слизистой (в основном из-за добавок, входящих в состав аэрозоля).
Условия применения ингаляционных ГКС и особенности отдельных препаратов.
Ингаляционная доза беклометазона
(бекотида) 400 мкг эквивалентна примерно
5 мг преднизолона, принятого внутрь. При
эффективной поддерживающей дозе преднизолона
15 мг пациентов можно полностью перевести
на лечение ингаляционными ГКС. При этом
дозу преднизолона начинают снижать не
ранее чем через неделю после присоединения
ингаляционных препаратов. Угнетение
функции гипоталамо-гипофизарно-
Беклофорт – препарат бекламетазона повышенной дозировки (200 мкг в одной дозе).
Флунисолид (ингакорт) в отличие от беклометазона уже с момента введения находится в биологически активной форме и поэтому сразу проявляет свое действие в органе-мишени. В сравнительных исследованиях по эффективности и переносимости беклометазона в дозе по 100 мкг 4 раза в сутки и флунисолида в дозе 500 мкг два раза в день последний оказался значительно более эффективным. Флунисолид оснащен специальным спейсером, который обеспечивает более «глубокое» проникновение препарата в бронхи за счет вдоха большей части мелких частиц. При этом наблюдается снижение частоты орофарингеальных осложнений, уменьшение горечи во рту и кашля, раздражения слизистой и охриплости голоса. Кроме того, наличие спейсера делает возможным использование дозированных аэрозолей у детей, пожилых лиц и у пациентов с затрудненным координированием процесса вдоха и ингаляции препарата.
Триамцинолон ацетонид (азмакорт) наиболее часто используется в США. Достаточно широкий диапазон используемых доз (от 600 мкг до 1600 мкг в 3-4 приема) позволяет использовать этот препарат у больных с наиболее тяжелым течением астмы.
Будесонид относится к препаратам пролонгированного действия и по сравнению с беклометазоном активнее по противовоспалительной активности в 1,6-3 раза. Представляет интерес то, что препарат выпускается в 2-х лекарственных формах для ингаляционного использования. Первая – традиционный дозированный ингалятор, содержащий 50 и 200 мкг будесонида в одном вдохе. Вторая форма – турбохалер, специальное ингаляционное приспособление, обеспечивающее введение препарата в порошкообразном виде. Создаваемый благодаря оригинальной конструкции турбохалера поток воздуха захватывает мельчайшие частицы порошка препарата, что приводит к значительному улучшению проникновения будесонида в бронхи мелкого калибра.
Флютиказона пропионат (фликсотид) ингаляционный ГКС с большей противовоспалительной активностью, выраженным аффинитетом к глюкокортикоидным рецепторам, меньшим проявлением системных побочных эффектов. Особенности фармакокинетики препарата находят отражение в высокой пороговой дозе – 1800-2000 мкг, только при превышении которой, могут развиваться системные побочные реакции.
Таким образом, ингаляционные ГКС являются одними из самых эффективных средств терапии больных с бронхиальной астмой. Их использование ведет к уменьшению симптомов и обострений бронхиальной астмы, улучшению функциональных легочных показателей, уменьшению бронхиальной гиперреактивности, снижению потребности в приеме бронхорасширяющих препаратов короткого действия, а также улучшению качества жизни больных бронхиальной астмой.
Таблица 4. Расчетные эквивалентные дозы (мкг) ингаляционных
глюкокортикостероидов
Препарат
Низкие дозы
Средние дозы
Высокие дозы
Взрослые
Беклометазон
200-500
500-1000
>1000
Будесонид
200-400
400-800
>800
Флунизолид
500-1000
1000-2000
>2000
Флутиказон
100-250
250-500
>500
Триамцинолон
400-1000
1000-2000
>2000
Дети
Беклометазон
100-400
400-800
>800
Будесонид
100-200
200-400
>400
Флунизолид
500-750
1000-1250
>1250
Флутиказон
100-200
200-500
>500
Триамцинолон
400-800
800-1200
>1200
Примечание. Наиболее важным фактором, определяющим соответствующую дозировку, является клиническая оценка ответа пациента на терапию. Клиницисты должны мониторировать ответ пауиента по нескольким клиническим параметрам в соответствии с этим корректировать дозу. Ступенчатый подход к терапии подчеркивает, что, как только достигнут контроль над бронхиальной астмой, доза препарата должна быть осторожно оттитрована до минимальной, необходимой для поддержания контроля, таким образом, уменьшается возможность проявления нежелательных побочных эффектов.
Некоторые дозировки, указанные в таблице, могут не совпадать с указанными на упаковке.
Дозировка для дозированных аэрозольных ингаляторов аказана как количество препарата, выходящее из флакона, при этом не все оно доставляется пациенту. Доза порошковых ингаляторов выражена как количество препарата в ингаляторе после активации.
Таблица 5. Фармакокинетические показатели ингаляционных ГКСПараметры
Беклометазон
Флунизолид
Будесонид
Триамцинолон
Флутиказон
Свободная фракция, %
13
20
12
29
10
Т max,ч
0,08
Информация о работе Предмет и задачи клинической фармакологии