Предмет и задачи клинической фармакологии

§  Оценка аллергологического статуса помогает в диагностике бронхиальной астмы, может помочь в определении факторов риска и для составления рекомендаций по соответствующему контролю за факторами окружающей среды.

§  Основное внимание следует уделять диагностике бронхиальной астмы у детей, у лиц с повторяющимися эпизодами кашля, у пожилых людей и у людей с профессиональными факторами риска.

В воспалительном процессе при бронхиальной астме участвуют эозинофилы, тучные клетки, лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, эпителиальные клетки; на поздних стадиях воспаления происходят большие изменения в структуре легких, для которых характерна потеря эпителиального покрова, фиброз базальной мембраны, выраженный ангиогенез, гипертрофия серозных и бокаловидных клеток. С этих позиций лекарственные средства, блокирующие определенные звенья процесса воспаления (глюкокортикостероиды, стабилизаторы мембран тучных клеток, ингибиторы лейкотриеновых рецепторов), нашли широкое применение в лечении и профилактике бронхиальной астмы.

I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ

С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Стабилизаторы мембран тучных клеток

К препаратам данной группы относятся кромогликат натрия, недокромил натрия, кетотифен.

Кромоглициевая кислота (интал, кромолин, кромоген и пр.) Cromoglicic Acid (Intal,Cromolin, Cromogen)

Механизм действия препарата обусловливает его применение лишь в качестве профилактического средства. На молекулярном уповне предотвращение кромогликатом дегрануляции тучных клеток проявляется в подавлении активности фосфодиэстеразы, приводящей к накоплению цАМФ в клетке. Последнее приводит либо к угнетению тока кальция в клетку,  либо даже стимулирует его выведение. В итоге это приводит к уменьшению функциональной активности клеток-мишеней. Вследствие этого блокируется высвобождение гистамина, медиаторов, в меньшей степени лейкотриенов из тучных клеток и других клеток, принимающих участие в воспалении. Интересно, что кромоглициевая кислота может влиять на бронхиальную реактивность независимо от действия на тучные клетки. Это проявляется в ее способности предупреждать рефлекторнообусловленную бронхоконстрикцию в ответ на воздействие некоторых химических агентов (диоксида серы), холодного воздуха и ингаляцию различных жидкостей, а также в ответ на физическую нагрузку

Фармакокинетика. Кромогликат плохо всасывается в ЖКТ, но очень хорошо абсорбируется в легких. Концентрация препарата в плазме крови достигает максимума через 5-10 минут после ингаляции. Т1/2 препарата составляет около 90 минут. Связывание с белками плазмы не превышает 63%. Препарат не накапливается в организме, не метаболизируется, элиминируется преимущественно почками.

Таблица 1     Лекарственные формы и дозовые режимы препаратов

кромоглициевой кислоты

Форма 

Описание 

Торговые названия 

Дозы

Капсулы 

1 капсула содержит 20 мг  кромоглициевой кислоты в виде  динатриевой соли (кромогликат) и 20 мг лактозы, в упаковке 30 капсул

Интал

Кромолин

По 1 капсуле распылять на вдохе с помощью спинхайлера 4 раза в сутки, а при тяжелой форме 8 раз в сутки.

Дозируемые

Ингаляторы 

1 доза содержит 1 мг активного  вещества, в аэрозоле 200 доз, или  5 мг кромогликата, в аэрозоле 112 доз  Интал

Талеум

Кромогексал (1 доза 2,8 мг)

Кромоген (1доза 5 мг)

Кромоглин (1 доза 2,8 мг)

По 2 вдоха (10 мг) 4 раза в сутки, при тяжелом течении 6-8 раз в сутки, поддерживающий курс – 1 вдох 4 раза в сутки.

Дозируемый ингалятор в комбинации с b2-адреномиметиками 

В 1 дозе 1 мг кромогликата и 100 мкг сальбутамола, в аэрозоле 200 доз 

Интал Плюс

Дитек 

По 1 вдоху 4 раза в сутки

Раствор для небулайзера 

1 ампула содержит 20 мг  кромогликата и 2 мл изотонического  раствора 

Интал

Кромогексал

Кромоглин 

По 1 ингаляции 4 раза в сутки, при тяжелой астме 6 раз в день.

Желатиновые капсулы для приема внутрь 

В 1 капсуле 100 мг кромогликата, в упаковке 100 штук 

Налкром 

Взрослым по 2 капсулы 4 раза в сутки; детям от 2 до 14 лет по 1 капсуле 4 раза в сутки

Назальный спрей 

1 мл содержит 40 мг кромогликата  в растворе (1 доза содержит 2,6 мг), 26 мл во флаконе 

Ломузол

Кромогексал

Кромосол

Кромоглин 

По 1 ингаляции в каждую ноздрю 5-6 раз в сутки с последующим снижением дозы

Глазные капли 

1 мл содержит 20 мг кромогликата  в растворе, 13,5 мл во флаконе 

Оптикром

Кромогексал

Лекролин

Хай-кром 

По 1-2 капли в каждый глаз 4-6 раз в сутки

  Критерии эффективности  при использовании ингаляционных  форм кромогликата:

1)      Уменьшение  количества приступов удушья  и их эквивалентов.

2)      Минимальное  проявления симптомов, включая ночные  проявления болезни, или их отсутствие.

3)      Отсутствие  необходимости в экстренной медицинской  помощи.

4)      Отсутствие  ограничений физической активности, включая бег и другие физические  нагрузки.

5)      Уменьшение  потребности в симпатомиметиках.

6)      Отсутствие  необходимости в глюкокортикоидах  или возможность снижения поддерживающей  дозы.

7)      Максимально  приближенная к нормальной функция легких, контролируемая при спирографии или пикфлоуметрии.

Критерии безопасности при использовании  ингаляционных форм кромогликата:

1)      Отсутствие  раздражения полости рта и  горла, верхних отделов дыхательных  путей, кашля.

2)      Отсутствие  реактивного бронхоспазма в ответ на применение кромогликата.

3)      Отсутствие  явлений индивидуальной непереносимости  препарата (покраснения кожи, эозинофильной  пневмонии, аллергического гранулематоза).

4)      Отсутствие  установленной бронхиальной астмы  тяжелой степени тяжести, резистентной  к лечению кромогликатом.

5)      Отсутствие  ранее выявленной арефрактерности  к кромогликату вне зависимости  от степени тяжести бронхиальной  астмы.

Недокромил натрия (тайлед) Nedocromil (Tilede)

Механизм действия. Как и кромогликат, недокромил  подавляет активацию и высвобождение медиаторов из большого числа клеток воспаления: эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, моноцитов, макофагов и тромбоцитов, участвующих в астматическом хроническом небактериальном воспалении. Недокромил угнетает высвобождение хемотаксических факторов из культуры эпителиальных клеток бронхов человека in vitro. Показана способность препарата ингибировать нейрогеннообусловленный  бронхоспазм, а также повышение проницаемости, ведущее к отеку, развитие поздних астматических реакций и формирование бронхиальной гиперреактивности

Фармакокинетика. После ингаляции от 10 до 18% препарата оседает на стенках бронхиального дерева. До 5% от введенной дозы подвергается системной абсорбции. Незначительное количество недокромила (2-3%) абсорбируются из ЖКТ. Препарат обратимо (до 89%) связывается с белками плазмы человека. Недокромил не метаболизируется и выводится из организма в неизмененном виде с мочой (около 70%) и калом (приблизительно 30%).

Сравнительная эффективность.  Недокромил по сравнению  с кромогликатом проявляет в 10 раз большую активность в подавлении реакции освобождения других биологически активных веществ из различных типов тучных клеток человека. Большая активность отмечается и в подавлении активации и хемотаксиса альвеолярных макрофагов и эозинофилов у человека, ответственных за воспалительные реакции аллергического генеза. В случае нейрогеннообусловленного воспаления, ведущего к формированию бронхиальной реактивности, оба препарата проявляют почти одинаковую эффективность. В предупреждении формирования аллергических реакций активность недокромила не уступает таковой бекламетазона дипропионата, ингалируемого в суточной дозе 400 мкг, и значительно превышает эффективность плацебо, пролонгированных теофиллинов, оральных b2-агонистов. Потребность в симпатомиметиках на фоне недокромила меньше, чем на фоне приема кромогликата.

Формы выпуска: дозированный аэрозоль для ингаляций, рассчитанный на 112 доз, в 1 дозе 2 мг вещества; назальный спрей «тиларин» в виде 1% раствора, глазные капли «тилавист» в виде 2% раствора.

Применяют  ингаляционные формы препарата для профилактики всех видов астмы, начиная с 2 мг дважды в день до 4-8 мг 4 раза в сутки. Действие препарата следует оценивать не раньше, чем через месяц от начала лечения. Назальный спрей используют у взрослых и детей старше 12 лет по 1 аппликации в каждый носовой ход 4 раза в сутки. Капли закапывают по 1-2 в каждый глаз 2 раза в сутки не менее чем в течение месяца.

Критерии эффективности при использовании ингаляционных форм недокромила такие же, как и у кромогликата.

Критерии безопасности использования ингаляционных форм недокромила:

1)      Отсутствие  кашля и реактивного бронхоспазма.

2)      Отсутствие  тошноты, рвоты, диспепсии, боли в  животе.

3)     Отсутствие  головной боли.

4)      Отсутствие I триместра беременности.

5)      Отсутствие  индивидуальной непереносимости  препарата.

6)      Отсутствие  установленной бронхиальной астмы  тяжелой степени тяжести, резистентной  к лечению недокромилом.

7)      Отсутствие  ранее выявленной арефрактерности  к недокромилу вне зависимости  от степени тяжести бронхиальной  астмы.

Кетотифен (задитен)      Ketotifen (Zaditen)

Механизм действия.  В основе профилактического противоаллергического действия кетотифена лежит блокада входа ионов кальция в тучные клетки и, тем самым, предупреждение уменьшения стимуляции ацетилКоА-ацетилтрансферазой и формирования антигениндуцированного синтеза фактора, активирующего тромбоциты, зависимого от ацетилтрансферазы. Кроме того, кетотифен стабилизирует мембрану тучных клеток и альвеолярных макрофагов и снижает проницаемость для ионов кальция. В то же время кетотифен обладает мощным и продолжительным блокирующим действием на Н1гистаминчувствительные рецепторы.

Фармакокинетика. После перорального приема всасывание кетотифена происходит практически полностью. Биодоступность составляет примерно 50% за счет эффекта первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 часа. Связывание с белками составляет 75%. Препарат элиминирует из организма в 2 фазы, причем полупериод  более короткой фазы составляет 3-5 ч, а более длинной 21 ч. В пределах 48 ч около 1% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде и 60-70% в форме метаболитов. Основным метаболитом в моче является кетотифен-N-глюкоронид, практически необладающий активностью. Характер метаболизма у детей такой же, как и у взрослых, однако,  у детей клиренс оказался более высоким. В связи с этим детям в возрасте старше  3 лет необходима та же суточная доза, как и взрослым. У детей в возрасте  от 6 месяцев до 3 лет рекомендуемая  доза составляет половину дозы для взрослых.

Формы выпуска и дозовые режимы. Таблетки по 1, 2 и 5 мг, сироп 100 мл во флаконе, в 1 мл сиропа содержится 200 мкг кетотифена. Взрослым рекомендуют принимать препарат по 1 мг утром и вечером, а детям от 6 мес.  до 3 лет по 0,5 мг (1/2 таблетки или 2,5 мл сиропа) дважды в день.

Область применения. Роль кетотифена в длительной профилактической терапии больных бронхиальной астмы не вполне ясна. Долговременного влияния на хроническое воспаление при астме доказано не было. Очевидно, кетотифен должен применяться для  предупреждения астматических приступов у больных с преимущественно атопической бронхиальной астмой, в тех  случаях, когда невозможен прием ингаляционных форм кромогликата или недокромила, а также при сопутствующих аллергических проявлениях другой локализации благодаря системности действия.

Кетотифен может вызывать явления индивидуальной непереносимости, в частности кожные проявления по типу полиморфной эритемы, или острый цистит. Препарат обладает седативным и гипнотическим побочными эффектами, способен усиливать действие психотропных  средств и алкоголя, изредка способен вызывать головокружение, повышение аппетита. Кетотифен не рекомендован к использованию беременными и кормящими женщинами.

Глюкокортикостероидные средства

Глюкокортикоидные средства (ГКС) занимают особое место не только в аллергологии и пульмонологии, но и в целом в медицине. Нерациональное назначение ГКС может привести к появлению большого количества побочных эффектов и резко изменить качество и образ жизни больного. В таких случаях риск осложнений от назначения ГКС значительно превышает тяжесть самого заболевания. С другой стороны, страх перед гормональными препаратами, возникающий не только у больных, но и у малокомпетентных медицинских работников, является второй крайностью данной проблемы, требующей повышения квалификации врачей и проведения специальной работы среди контингента больных, нуждающихся в назначении глюкокортикоидной терапии. Таким образом, основной принцип терапии ГКС состоит в достижении максимального эффекта при использовании минимальных доз; при этом необходимо помнить, что применение недостаточных доз увеличивает сроки лечения и соответственно повышает вероятность развития побочных эффектов.

Классификация. ГКС классифицируются  на препараты короткого, промежуточного и длительного действия в зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после приема разовой дозы (табл. 2).

Таблица 2. Классификация ГКС по продолжительности действия

 Препарат 

Т 1/2

мин

Эквивалентная доза