Предмет и задачи клинической фармакологии

Критерии и мониторинг безопасности терапии

отсутствие брадикардии, АV – блокады

контроль пульса, ЭКГ

отсутствие депрессии

Агонисты имидазолиновых рецепторов

Избирательные агонисты имидазолиновых рецепторов

Механизм действия

Активируют рецепторы, которые препятствуют выделению норадреналина к прессорным нейронам, что сопровождается снижением центрального симпатического тонуса и ростом тонуса блуждающего нерва. Препараты этой группы уменьшают систолическое и диастолическое  АД, без ортостатических явлений.

Основные эффекты

антигипертензивный

кардиопротективный

Показания к применению

артериальная гипертензия

Побочные эффекты

астения

сонливость

сухость во рту

брадикардия, нарушения ритма

Моксонидин

После приема внутрь из ЖКТ абсорбируется более 90% моксонидина. Моксонидин не подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику моксонидина. T1/2 составляет 2-3 ч. Дозы.Начинают лечение в дозе 0,002 – 0,001 раз в день. При недостаточном эффекте дозу увеличивают до 0,004  в сутки, редко – до 0,008 в  сутки.

Критерии и мониторинг безопасности терапии

отсутствие брадикардии

отсутствие нарушений ритма

контроль пульса, ЭКГ

Вазодилататоры

Вазодилататоры - обобщенное наименование группы лекарственных средств, обладающих способностью расширять просвет сосудов за счет понижения тонуса мышц сосудистой стенки. Подобным действием обладают препараты различных фармакологических классов, однако в большинстве случаев вызываемые ими эффекты не носят избирательного характера.

Гидралазин

Является представителем артериолярных вазодилататоров. Он стимулирует освобождение эндотелиального сосудорасширяющего фактора – окиси азота.  Хорошо всасывается из кишечника (90%), но обладает низкой биодоступностью, так как обладает высоким пресистемным метаболизмом. Период полувыведения – 1 час, продолжительность гипотензивного действия 2-6 часов. Дозы: 0,01—0,02г каждые 4—6 ч; при необходимости дозу повышают до 0,04  каждые 4—6 ч.

Основные эффекты

гипотензивный

Показания к применению

артериальная гипертензия (купирование криза)

хроническая сердечная недостаточность

Побочные эффекты

гипотензия

покраснение лица

головная боль, головокружение

тахикардия

синдром «коронарного обкрадывания»

иммунологические реакции

Натрия нитропруссид

Является артериолярным м венозным вазодилататором. Механизм действия так же связан с расширением сосудов благодаря стимуляции выработки окиси азота. T1/2 - 4 ч. В организме нитропруссид натрия метаболизируется ферментами эритроцитов в цианиды, которые при участии ронидазы печени превращаются в тиоцианат, пориод полувыведения которых составляет 3-4 дня. Выводится почками (20% - в неизмененном виде) и с желчью. Дозы: Нитропруссид натрия вводят в/в капельно из расчета 1.0-1.5 мкг/кг/мин; при необходимости скорость введения постепенно увеличивают до 8 мкг/кг/мин. При кратковременном вливании доза не должна превышать 3.5 мг/кг.

Основные эффекты:

гипотензивный

Показания к применению:

артериальная гипертензия (купирование криза)

управляемая гипотензия в анестезиологии

Побочные эффекты:

ортостатическая гипотензия

головная боль, головокружение

тахикардия

a –адреноблоблокаторы 

Механизм действия

Блокирует альфа1-адренорецепторы и препятствует сосудосуживающему влиянию катехоламинов, снижает ОПСС,  расширяет периферические вены, уменьшает пост и преднагрузку на сердце. Снижает сопротивление и давление в мочеиспускательном канале (за счет расслабления гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря, предстательной железы и ее капсулы), что приводит к ослаблению выраженности симптомов нарушения функции мочевыводящих путей.

Празозин – селективный альфа1-адреноблокатор

Пик гипотензивного действия после приема разовой дозы - 1-4 ч, длительность - до 10 ч.

После выраженного гипотензивного эффекта на 4-5 день приема развивается ранняя толерантность, требующая увеличения дозы. Начинают лечение с дозы в 0,0005. Далее назначают по 0,001  2-3 раза в день. Максимальный эффект наступает через 4-6 недель.

Доксазозин

 Гипотензивный эффект  связан  селективной блокадой  постсинаптических альфа-1-рецепторов  и ингибированием этих рецепторов  в ЦНС. Степень вазодилатации  повышается при повышенной симпатоадреналовой  стимуляции. Отличием от  празозина  является длительный гипотензивный  эффект. Начинают терапию с дозы  в 0,001 , повышение дозы до 0,002  возможно  через 1-2 недели и так далее  до максимальной дозы 0,016.

Основные показания

артериальная гипертензия

гиперплазия предстательной железы

Побочные эффекты

феномен первой дозы (ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия, головная боль, слабость)

депрессия, нервозность

сухость во рту

учащенное мочеиспускание

Критерии и мониторинг безопасности терапии

отсутствие ортостатической гипотензии (феномен первой дозы)

отсутствие нервозности, депрессии

Роль в лечении ГБ

Основная ниша празозина, как и других селективных альфа 1 – адреноблокаторов, лечение артериальной гипертензии с сопутствующей доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Ганглиоблокаторы

Являются  средствами, уменьшающими влияние симпатоадреналовой системы

Механизм действия

Блокируют N  - холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев и таким образом нарушают передачу возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна, тем самым уменьшая симпатическую иннервацию сердца и сосудов, это ведет к снижению ударного объема, расширению артерий и вен и снижению артериального давления.

Блокируют N  - холинорецепторы хромаффинных клеток надпочечников, уменьшая выделение адреналина и норадреналина, что способствует снижению артериального давления.

Блокируют N  - холинорецепторы каротидных клубочков, препятствую возбуждению сосудодвигательного центра.

Азаметония бромид

 Основные эффекты

гипотензивный

Показания к применению

купирование гипертонического криза

управляемая гипотония в анестезиологии

Побочные эффекты

ортостатический коллапс

слабость, головокружение

сухость во рту

тахикардия

мидриаз

атония ЖКТ и мочевого пузыря

Критерии и мониторинг безопасности терапии

отсутствие ортостатической гипотензии

отсутствие выраженной рефлекторной тахикардии

Роль ганглиоблокаторов в лечении ГБ

Основное место ганглиоблокаторов терапия острых состояний, таких как гипертонические кризы, понижение артериального давления до необходимого уровня  при проведении оперативных вмешательств. Это связанно с механизмом действия, обеспечивающим мощный, управляемый  и достаточно быстрый гипотензивный эффектом азаметония и особенностью фармакокинетики – наличием только парентеральных форм препарата вследствие плохого всасывания в ЖКТ.

6. Глава 6. Клиническая фармакология  бронхолегочных средств

Бронхиальная астма – хроническое заболевание, характеризующееся обратимой обструкцией  дыхательных путей, вызванной их воспалением и гиперреактивностью. Современная трактовка болезни исходит из воспалительной теории бронхиальной астмы, предполагая персистирующий характер воспаления вне зависимости от степени тяжести болезни (см. Приложение 1).

Эпидемиология. Исходя из данных международных эпидемиологических исследований, в России должно быть не менее 7 млн. человек, страдающих бронхиальной астмой, но официально зарегистрировано лишь около одного миллиона (Чучалин А.Г., 1999, 2002, Авдеев С.Н., 2003). Причем в основном диагностируются тяжелые, инвалидизирующие формы заболевания (Княжеская Н.П., 2001). Средний по России  уровень распространённости  бронхиальной астмы среди взрослых 3,8 на 1000 населения, из этого по Москве до 60, по Северо-Западному региону 3,8, по Сибирскому региону- 4.

Этиология и патогенез. Бронхиальная астма – генетически детерминированное атопическое заболевание. В хромосомном наборе больных бронхиальной астмой выявлены дефекты, не только способствующие повышенной выработке IgE, но и отвечающие за дефекты реагирования ?2-адренорецепторов на нейромедиаторы.

Атопия определяется как способность к выработке повышенного количества IgE в ответ на ингалируемые аллергены, что играет важную роль в патогенезе бронхильной астмы. Атопическая выработка IgE наследуется по аутосомно-доминантному типу и ассоциируется с различными генетическими маркерами на длинном плече 11q-й хромосомы (Биличенко Т.Н., 1997, Баранов В.С., Баранова Е.В., 2000).

Гены, вовлекаемые в развитие  атопии и бронхиальная астма, можно разделить на 4 класса:

-          предрасполагающие к IgE-зависимому  воспалению в целом;

-          влияющие на специфический IgE-ответ  на определенные аллергены;

-          определяющие формирование бронхиальной гиперреактивности за счет первичного адренергического дисбаланса, независимо от атопии;

-          влияющие на IgE-независимое воспаление.

Таким образом, при бронхиальной астме имеет место сочетание генетически детерминированного дефекта иммунного ответа, определяющего формирование специфической сенсибилизации бронхиального дерева к экзогенным, а в последующем и к эндогенным аллергенам, и генетически детерминированного дефекта нейрорецепторного аппарата бронхиального дерева и сосудистой стенки, определяющее развитие бронхоспазма, отека слизистой бронхиального дерева и дискринии в ответ на действие причинно-значимых аллергенов и катехоламинов.

Факторы риска. Бронхиальная астма – клинически гетерогенное заболевание, причем эта гетерогенность проявляется не только в отличиях между больными, но и в динамике патологического процесса у каждого больного (GINA, 2002).

Среди причин, определяющих индивидуальные особенности течения бронхиальной астмы, особое внимание заслуживают различные сочетания экзогенных и эндогенных факторов риска.

Эндогенные факторы риска включают генетическую предрасположенность, наличие атопии и гиперреактивности дыхательных путей, половые и этнические особенности. К экзогенным факторам риска относятся аллергены помещений и окружающей среды, профессиональные сенсибилизаторы, табакокурение, респираторные и паразитарные инфекции, особенности питания и медикаментозное лечение (GINA, 2002). Клинические проявления заболевания возникают лишь в случае наложения на генетические дефекты экзогенных факторов риска.

Диагностика.  Несмотря на четкое определение, достаточно яркие симптомы и большие возможности функциональных методов исследования, бронхиальную астму диагностируют как различные формы бронхита и неадекватно лечат курсами антибиотиков и противокашлевых препаратов. У 3 из 5 больных  диагноз  бронхиальной астмы устанавливается через много лет после дебюта заболевания.

 Таким образом, распространенный  тезис о том, что «все, что сопровождается  свистящими хрипами, еще не является  бронхиальной астмой», необходимо  изменить, так как более подходящей  точкой зрения является следующая  – «все, что сопровождается свистящими  хрипами, следует считать астмой  до тех пор, пока не будет  доказано обратное» (Приказ Минздрава  РФ № 300 от 9.10.1998 г.).

        Ключевые  положения (GINA – 2002):

§  Гиподиагностика бронхиальной астмы является повсеместной.

§  Диагностика бронхиальной астмы  часто может проводиться на основании анализа симптомов. В тоже время оценка функции легких и особенно показателей обратимости нарушений значительно повышает достоверность диагноза.

§  Оценка функции легких, которая наиболее информативна при постановке диагноза бронхиальной астмы (у пациентов старше 5 лет), включает определение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), форсированную жизненной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), пиковой скорости выдоха (ПСВ) и гиперреактивности дыхательных путей.

§  Тяжесть бронхиальной астмы  классифицируется по наличию клинических признаков перед началом лечения и/или по количеству суточного объема лекарственной терапии, необходимой для оптимального лечения.