Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

1. Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

`

Z=O фуран, Z=S тиофен, Z=N пиррол

Типы образующихся связей

C-Z	C(3)-C(4)	C(2)-C(3)	C(2)-C(3)+C(4)-C(5)

 

 

1.1. Общие методы синтеза с образованием связи С-Z

Взаимодействие 1,4-дикарбонильных соединений с NH₃ , RNH ₂, H₃O⁺, P₂S₅ (синтез Пааля-Кнорра)

Использование в реакциях с 1,4-дикарбонильными  соединениями аммиака или первичных  аминов позволяет получать N-незамещенные или N-алкилпирролы с хорошими выходами.

На основе общепринятых положений  первоначально можно предположить следующую схему процесса: (Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии гетероциклических соединений, М: Мир,1975,С.239).

Однако исследования последних  лет, основанные на спектральных методах  и изучении кинетики процесса внесли коррективы в эти представления (Katrizky A.R.// Tetrahedron. - 1987. - Vol. 43. - P. 5171):

Аналогично происходит образование  фуранов (Z=O) из 1,4-дикарбонильных соединений в кислой среде:

Наглядно роль кислотного катализа можно продемонстрировать следующей  схемой:

Ограничения метода связаны лишь с  доступностью 1,4-дикарбонильных соединений. Если они есть, то циклоконденсация идет с очень высокими выходами, например ((Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии гетероиклических соединений, М: Мир,1975,С.280)

Очевидно, что использование 1,4-диальдегидов дает возможность получать незамещенные фураны.

Аналогично по методу Пааля-Кнорра происходит и образование тиофенов ((Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии гетероциклических соединений, М: Мир,1975,С.262).

Выходы значительно растут при использовании в качестве осерняющего агента реактива Лоуссона (Tetrah.Lett. - 1990. - Vol. 31(1). - P. 123):

Для синтеза тиофенов могут быть использованы не только сами 1,4-дикарбонильные соединения, но и их эквиваленты по степени окисления. Так, в последнее время найден путь синтеза через диацетилены, которые взаимодействуют с анионами SH - в мягких условиях ((Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии гетероциклических соединений, М: Мир,1975,С.262):

Видимо процессы биоситеза тиофенов связаны с этой реакцией, так как  тиофены образуются в тех частях растений, где сконцентрированы полиацетилены.

Использование P₂S₃, обладающего восстановительными свойствами, позволяет в процессе реакции восстанавливать карбоксильную группу и применять в качестве исходных соединений производные карбоновых кислот:

Взаимные превращения гетероциклов друг в друга (реакция Юрьева)

В 1936 году Юрий Константинович Юрьев - профессор нашего университета - обнаружил  взаимные превращения фурана, пиррола и тиофена друг в друга (типичные реакции с образованием связи C-Z). Наилучшие результаты дают превращения фуранов.

По улучшенному методу синтеза пиррола из фурана в качестве промежуточных веществ получают 2,5-диалкокситетрагидрофураны, которые легко и с хорошими выходами образуются по следующей схеме:

1.2. Специфические методы  синтеза с образованием связи  C-Z

Получение пиррола из аммонийной соли слизевой кислоты

Нагревание аммонийной соли слизевой кислоты в глицерине проходит через следующие стадии: 1) диссоциация  до свободной кислоты, 2) дегидратация, 3) декарбоксилирование, 4) циклизация с участием аммиака. В результате с умеренным выходом образуется незамещенный пиррол. (Khotinsky E.// Ber. - 1909. - Bd 42. - S. 2506).

 

 

Получение пиррола по реакции [4+1] присоединения  аминов к активированным бутадиенам

Новая стратегия в синтезе пирролов - реакция [4+1] присоединения аминов к бутадиену (Padwa A., Norman B.H.// Tetrah.Lett. - 1988. - Vol. 29. - P. 3041) 

 

Для осуществления процесса необходима активация диена к нуклеофильному присоединению. Это осуществляется введением акцепторных дифенилсульфонильных групп в положения 2 и 3 диена, что существенно снижает энергию НСМО по сравнению с бутадиеном.

Первоначально происходит присоединение  амина по положению 1 бутадиена, последующая циклизация с участием второй двойной связи идет стереоспецифично и приводит к транс-3,4-ди(фенилсульфонил)пирролидину, который самопроизвольно элиминирует молекулу PhSO₂H. Дальнейшая ароматизация в 3-фенилсульфенилпиррол проходит под дейтвием дихлордициано-бензохинона (DDQ).

Этим  методом можно получать и 3-ацилпирролы  в мягких условиях: 

 

Расширение азиридинового цикла, катализируемое карбонилами металлов

(обзор Ohshiro Y., Hirao T.// Heterocycles. - 1984. - Vol. 22. - P. 859)

 

 

Синтез фурана из фурфурола

Кислотный гидролиз пентозосодержащих полисахаридов, добываемых из доступного природного сырья (оболочки семян, овес, капуста, кукурузные початки, сахарный тростник) , с количественным выходом приводит к образованию фуран-2-альдегида (фурфурола) по следующей схеме:

Образующийся фурфурол может быть двумя путями превращен в незамещенный фуран (Л..Пакетт, стр. 102). 

 

 

Синтез фуранов из окиси мезитила

 

 

Под действием концентрированной H₂SO₄ в уксусном ангидриде окись мезитила (продукт конденсации двух молекул ацетона) претерпевает ряд превращений, результатом которых является образование шестичленного кислород- и серусодержащего гетероцикла. Обессеривание последнего в жестких уловиях в писутствии СаО в хинолине приводит с хорошим выходом к образованю 2,4-диметилфурана ((Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии гетероциклических соединений, М: Мир,1975,С.282).

Синтез фуранов из меркурпроизводных ацилпропаргиловых  спиртов

При меркурировании ацилпропаргиловых  спиртов первоначально происходит цис-присоединение Cl и HgCl, последующая циклизация образующегося кетоенола (эквивалент 1,4-дикарбонильного соединения) приводит к хлормеркурфурану, который может быть использован для получения различных функциональных производных:

Так, например, использование палладиевого катализатора, CO, MeOH, Et₃N позволяет замещать хлормеркургруппу на метоксикарбонильную (Larock R.C.//Heterocycles. - 1982. - Vol. 18. - P. 397).

Промышленные синтезы  тиофена из бутана, бутена или бутадиена

Промышленный метод синтеза  тиофенов из алканов и серы требует  очень жестких условий:

По-видимому на первой стадии происходит хорошо известное дегидрирование углеводорода серой с последующим присоединением сероводорода к ненасыщенным структурам. Способ применим для углеводородов, содержащих не более 5 атомов углерода, для остальных углеводородов идет крекинг.

Аналогичным способом можно получать и арилтиофены:

(Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии  гетероциклических соединений, М:  Мир,1975,С.263)

1.3.Синтезы с образованием связи С₍₃₎-С₍₄₎

При одновременном образовании  образовании связей С-С и С-Z за основу классификации выбирают образование  углерод-углеродной связи.

Образование связи С₍₃₎-С₍₄₎ , как правило, предполагает двухкомпонентный синтез из фрагментов

Двухкомпонентный синтез пирролов из фрагментов С₍₃₎-С₍₂₎-N (

- аминокетоны) и С₍₄₎-С₍₅₎ (например, 1,3-дикарбонильные соединения) (Синтез Кнорра)

Для предотвращения димеризации свободных  -аминокарбонильных соединений в пиразины их используют в виде солей. Аминокетоны выделяются in situ за счет основания в реакционной среде. Процесс идет по следующей схеме:

Трудности, связанные с применением -аминокарбонильных соединений, можно преодолеть, синтезируя их в реакционной среде в присутствии второго компонента (1,3-дикарбонильного соединения). Например, в качестве предшественника аминокетона можно использовать монооксим -кетоальдегида, восстанавливая его цинком в уксусной кислоте или дитионатом натрия. Последовательность стадий в этом процессе точно не установлена.

 

 

Эта модификация позволяет использовать в качестве единственного исходного 1,3-дикарбонильное соединение, благодаря его способности образовывать при нитрозировании оксимы. Так, обработка 2 моль ацетоуксусного эфира 1 моль NaNO₂ в уксусной кислоте с последующим восстановлением цинком приводит к образованию , так называемого пиррола Кнорра.

Независимо от того, какая связь  образуется раньше С-N или С₍₃₎-С₍₄₎, несомненно одно, если есть возможность выбора, аминогруппа будет всегда реагировать с наиболее электрофильной карбонильной группой второго компонента ((Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии гетероциклических соединений, М: Мир,1975,С.239-240).

Синтез пирролов и  фуранов из ацетилендикарбонового  эфира и 

-амино- или -оксикабронильных соединений.

Первой стадией процесса синтеза  пирролов и -аминокарбонильных соединений и ацетилендикарбонового эфира является присоединение аминогруппы к тройной связи по реакции Михаэля. Замыкание цикла происходит за счет атаки -положением енаминного фрагмента по карбонильному атому углерода. Элиминирование молекулы воды с последующей миграцией протона приводит к ароматизации образующегося пирролина.

Аналогичная реакция с  -оксикарбонильными соединениями приводит к образованию фуранов с высокими выходами (Пакетт, стр. 108).

Синтезы пирролов по Ганчу и фуранов  по Фейсту-Бенари - взаимодействие

-хлоркарбонильных соединений и 1,3-дикарбонильных соединений

В присутствии оснований  -хлоркарбонильные и 1,3-дикарбонильные соединения конденсируются с образованием фуранов (Фейст-Бенари)

Если в качестве основания использовать в этой реакции аммиак, то образуются пирролы (Ганч). Следует отметить иную по сравнению с синтезом Фейста-Бенари региоориентацию циклоконденсации. ((Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии гетероциклических  соединений, М: Мир,1975,С.280).

 

 

Процесс образования фуранов упрощенно  включает в себя альдольную конденсацию, причем в роли карбонильной компоненты выступает  -хлоркетон, а метиленовой - 1,3-дикарбонильное соединение. Затем происходит внутримолекулярная циклизация (нуклеофильное замещение хлора енолят-анионом) и ароматизация с отщеплением воды

Иногда  удается выделить интермедиат процесса - оксипроизводное.

Для синтеза  , -незамещенных фуранов нужен хлорацетальдегид. Так как он чрезвычайно неустойчив, используют его скрытую форму - дихлордиэтиловый эфир. 

 

Следует иметь ввиду, что необходимые для синтеза фуранов по Паалю-Кнорру 1,4-дикарбонильные соединения получают реакцией 1,3-дикарбонильных соединений с -галогенкарбонильными соединениями. На примере реакции хлорацетона с ацетоуксусным эфиром показано, что можно, в зависимости от условий процесса, сначала получить 1,4-дикарбонильное соединение и из него фуран (Пааль-Кнорр),или сразу синтезировать фуран по Фейсту-Бенари (получаются изомерные фураны) Водная среда способствует альдольной конденсации (Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии гетероциклических соединений, М: Мир,1975,С.280-281).

 

 

Синтез пирролов из кетоксимов и ацетилена (реакция Трофимова)

Конденсация кетоксимов с ацетиленом требует применения суперосновных  сред, в качестве которых используют гидроксиды щелочных металлов или тетраалкиламмония  в диметилсульфоксиде. (Реакция может  сопровождаться винилированием образующихся пирролов).

Предложено три возможных механизма  процесса:

1. Нуклеофильная атака ацетилена  карбанионом кетоксима

 

2. 1,3-Дегидратация кетоксима и  присоединение 1,3-диполя (или отвечающего  ему винилнитрена) к ацетилену

3. [3,3]-Сигматропный сдвиг в промежуточных  О-венилкетоксимах

Экспериментальные данные последних  лет свидетельствуют в пользу [3,3]-сигматропного механизма. Так, на примере оксимов 3-ацетилиндолов удалось выделить промежуточные О-винилоксимы, а затем превратить их в соответствующие пирролы:

[предыдущий раздел]

[содержание]

[следующий раздел]

1.4. Образование  связи С₍₂₎ - С₍₃₎

Синтез тиофенов из 1,3-дикарбонильных соеднений и меркаптоацетатов

Меркаптоуксусные эфиры реагируют  со многими бифункциональными соединениями и их производными или сопряженными ацетиленовыми эфирами или кетонами. Например,

По-видимому, при реакции 2-этоксиметиленциклогексанона  с меркаптоэтилацетатом в присутствии  этилата натрия сначала идет нуклеофильное присоединение меркаптогруппы по связи С=С, а затем внутримолекулярная конденсация Кляйзена. (Собственно образование связи С₍₂₎-С₍₃₎). Последующеее отщепление воды и спирта приводит к ароматизации насыщенного интермедиата.