Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Аналогично  идет реакция с ацетилендикарбоновым эфиром.

Синтез фуранов из хлорметилоксиранов и ацетилена

Последовательность превращения  хлорметилоксирана в фуран под  действием ацетиленида натрия можно представить себе следующим образом: 1) нуклеофильное замещение хлора ацетиленид-анионом, 2) кислотно катализируемое раскрытие оксиранового цикла, 3) внутримолекулярная циклизация с участием ацетиленовой связи и, наконец, 4) прототропная изомеризация образующегося экзометиленового интермедиата.

( (Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии  гетероциклических соединений, М:  Мир,1975,С.263-264)

Синтез фуранов из аллилмагнийгалогенидов и ортоэфиров

Процесс включает в себя образование  ацеталя непредельного альдегида  при реакции аллилмагнийгалогенида  с ортоэфиром (образование связи  С₍₂₎- С₍₃₎ будущего фурана), эпоксидирование двойной связи и кислотно катализируемую циклизацию скрытой формы 1,4-дикарбонильного соединения. (Джоуль и Смит, стр. 263-264)

1.5. Образование связей  С₍₂₎-С₍₃₎ и С₍₄₎-С₍₅₎

Синтез фуранов из 1,2-дикарбонильных соединений и диэтилтиодиацетата (метод Хинсберга)

Диэтилтиодиацетаты способны реагировать  с 1,2-дикарбонильными соединениями, в том числе с эфирами щавелевой  кислоты:

(Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии  гетероциклических соединений, М:  Мир,1975,С.263)

Механизм  процесса можно представить себе следующим образом:

(Пакетт, стр. 107)

1.6.Химические свойства пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом

Пиррол, фуран и тиофен - 6 -электронные -избыточные системы, образованные за счет -электронов двойных связей и неподеленной пары электронов гетероатома - подчиняются правилу ароматичности Хюккеля, причем 6 -электронов приходятся на пять атомов кольца, что существенно повышает электронную плотность на каждом кольцевом атоме.

Электроотрицательности элементов:  
N 3,1  
O 3,5  
S 2,4

Чем меньше электроотрицательность гетероатома, тем легче элемент предоставляет  свою неподеленную пару электронов в  ароматический секстет. В соответствии с этим наибольшей ароматичностью обладает тиофен, затем пиррол и в наименьшей степени фуран. В данном случае под ароматиностью мы понимаем устойчивость цикла, склонность к реакциям электрофильного замещения, а не присоединения, отсутствие диеновых свойств.

Химические свойства пиррола

Пиррол представляет собой слабую NH-кислоту (рКа=17,5). Величина рКа значительно уменьшается при введении в ядро акцепторных заместителей:

Синтетическое применение NH-кислотности пиррола заключается в N-металлировании и использовании металических производнях для контролируемых реакций электрофильного замещения. Регионаправленность замещения зависит от степени ковалентности связи азот-металл и от способности растворителя сольватировать катионы металла. Соли Na и К - ионные соединения, а Li и Mg - ковалентные, если в среде не присутствует диполярный апротонный растворитель (типа ГМФТА).

Для ковалентных солей алкилирование  идет по атому углерода:

  

Для ионных солей алкилирование  и ацилирование идет по атому азота  при действии на пиррол, например, t-BuOK и использовании 18-краун-6 в качестве катализатора:

Электрофильное замещение по атомам углерода

Электрофильное замещение идет, как правило, по положению 2 пиррольного  ядра.

Как видно из приведенной выше схемы, в случае замещения по положению 2 в делокализации промежуточного карбокатиона участвуют три мезомерные структуры, тогда как при реакции  по положению 3 - только 2. Кроме того, ВЗМО имеет наибольшие коэффициенты именно на атомах С₍₂₎ и С₍₅₎.

По реакционной способности  по отношению к электрофилам пиррол напоминает активированные ароматические  субстраты (фенол или ароматические  амины), например, он ацилируется в  отсутствие катализатора, дает реакцию азосочетания.

Особенностью пиррола является его ацидофобность, обусловленная  тем, что в кислых средах образующийся при протонировании катион электрофильно  атакует следующую молекулу пиррола, вновь образующийся катион снова  атакует непротонированную молекулу и т.д. В конечном итоге такой процесс приводит к полимеризации.

Поэтому успех электрофильного  замещения зависит от выбора электрофильного агента и условий реакции, т.е. совершенно необходимо избегать сильно кислых сред.  

 

Вводимая функциональ-ная группа	Условия и реагенты	Продукты замещения
		2-	3-	2,5-
NO2	HNO3, Ac2O, 20oC	+	+*
Cl	SOCl2, эфир	+		+
Br	N-Br-сукцинимид	+
CHO	Me2NCHO, POCl3	+
COMe	H2O	+
CH2CH2COMe	H2C=CHCOMe, BF3	+		+
CH2NMe2	CH2O, Me2NH, H+	+
SO3H	SO3-Py	+
MeS	MeSCl, K2CO3	+		+
N=NPh	PhN2+ Cl-	+

* Соотношение изомеров 14:1

Качественной реакцией на пирролы, обусловленной нуклеофильностью положения 2 молекулы, является образование окрашенных соединений с реактивом Эрлиха (п-диметиламинобензальдегидом в слабокислой среде). Окраска образующихся продуктов конденсации вызвана образованием хиноидных структур:

Объемные или сильно электроноакцепторные группы у атома азота пиррола  ориентируют электрофильное замещение в положение 3 (Synthesis. - 1985. - P. 353):

Для получения 3-замещенных пирролов часто используют N-триалкилсилилированные производные с объемными алкильными радикалами:

1-Пирролилмагнийгалогениды в основном  реагируют с электрофилами по  положению 2 (Tetrah.Lett. - 1981. - Vol. 22. - P. 4647).

Использование металлированных по положению 2 N-диметиламинопирролов открывает  широкие синтетические возможности (Tetrah.Lett. - 1987. - Vol. 28. - P. 6025).

 

 

Химические свойства фуранов

В силу особенностей электронного строения (большая электроотрицательность атома  кислорода) для фурана, по сравнению  с пирролом, характерна меньшая ароматичность (меньшая склонность к реакциям электрофильного  замещения). Реакционная способность фурана по отношению к электрофилам меньше, чем у пиррола (фактор скорости 10⁵), но выше, чем у бензола. При электрофильных процессах еще больше, чем у пиррола, преобладают продукты замещения по положению 2.

По  сравнению с пирролом уменьшается стабильность кольца - фуран раскрывается и полимеризуется под действием конц. H₂SO₄ и AlCl₃.

Стабильный  катион образуется только при протонировании по положению 2, раскрытие же фуранового кольца в кислой среде обусловлено  образованием нестабильного катиона, образующегося при протонировании положения 3, который быстро присоединяет нуклеофил:

Раскрытие фуранового цикла в кислой срде часто используется в синтетических целях. Примером может служить синтез цис-жасмона, природного кетона, ответственного за запах жасмина:

  цис-жасмон

Окислительное расщепление 2,5-диалкилфуранов м-хлорпербензойной кислотой или хлорхроматом пиридиния приводит к образованию непредельных дикетонов:

К аналогичному результату приводит кислотное расщепление продукта присоединения к фурану брома в метаноле.

Очень часто, особенно при низких температурах в присутствии нуклеофила происходит процесс присоединения-отщепления, что характерно для неароматических  систем:

Продукты присоединения могут  элиминировать нуклеофил, тогда  результатом процесса будет электрофильное замещение:

Разница в выходах при прямом электрофильном замещении (использование  борфторида нитрония) и при процессах  присоединения-элиминирования, говорит  о преимуществе протекания последних  в ряду фурана.

Остальные реакции электрофильного замещения, такие как реакция Вильсмейера, ацетилирование, сульфирование идут исключительно по положению 2:

Более низкая реакционная способность  фурана в реакциях электрофильного  замещения приводит к тому, что  реакции со слабыми электрофилами (реакция Манниха, азосочетание) не идут. Реакцию Манниха удается осуществить только при использовании иминиевой соли (Tetrah.Lett. - 1988. - Vol. 29. - P. 2377):

  

Фураны с акцепторными заместителями  в реакциях нуклеофильного замещения  проявляют большую реакционную  способность, чем соответствующие  производные бензола.

Легкость нуклеофильного замещения  нитрогруппы в 5-нитрофурфуроле определяется эффективной стабилизацией промежуточного аниона с участием формильной группы:

Увеличение доли "диенового характера" фурана по сравнению с другими  пятичленными гетероциклами с одним  гетероатомом приводит к возможности  использования его в качестве диена в реакции Дильса-Альдера. При реакции с акрилонитриломм  эффективность процесса в значительной степени зависит от условий ее проведения. Так, смесь эндо- и экзо-циклоаддуктов образуется с выходом 35% за 5 недель при 20^оС, 55% - при давлении 15000 атм и с количественным выходом за 48 ч при 40 ^оС использовании катализатора (ZnI₂).

При использовании в качестве диенофила  ацетилендикарбонового эфира циклоаддукт  в килой среде превращается в  диэфир 3-гидроксифталевой кислоты, а  при восстановлении дает термодинамически нестабильное дигидропроизводное, претерпевающее при нагревании ретро-реакцию Дильса-Альдера с образованием 3,4-диметоксикарбонилфурана и выделением этилена:

 

 

Химические свойства тиофена

Тиофен менее реакционноспособен по отношению к электрофилам, чем  пиррол, но более реакционноспособен, чем бензол (фактор скорости 10³-10⁵). Реакции электрофильного замещения превалируют над процессами раскрытия цикла и присоединения. Электрофильное замещение идет по положению 2, а доля 3-изомеров не превышает 1%. В отличие от пиррола и фурана, тиофен неацидофобен, поэтому реакции электрофильного замещения можно проводить с обычными электрофильными агентами, в том числе с использованием минеральных кислот и кислот Льюиса.

Особенностью  химии тиофена является восстановительная  десульфуризация, которая используется в синтетических целях для  получения, например, трудно доступных  другими методами макроциклических кетонов.

2. Конденсированные пятичленные  гетероциклы с одним гетероатомом

2.1. Синтезы индолов

Все синтезы индолов можно разделить на три основных типа 
1. Аннелирование пиррольного цикла 
2. Аннелирование бензольного цикла 
3. Одновременное образование пиррольного и бензольного колец

Аннелирование пиррольного  цикла

Типы образующихся связей

Образование связи С₍₂₎-N

Образование связи С₍₂₎-N при синтезе индолов предполагает использование анилиновых синтонов или их предшественников, содержащих в орто-положении заместитель с функциональной группой или кратной связью.

а) Синтез индолов по Рейсерту - восстановительная конденсация  о- нитрофенилпировиноградной кислоты  и ее производных 

Исходный эфир о-нитрофенилпировиноградной кислоты получают конденсацией диэтилоксалата с активированной метильной группой о-нитротолуола. Последующий гидролиз и восстановительная циклизация приводят к замыканию пиррольного цикла и образованию соответствующего 2-карбоксииндола, термическое декарбоксилирование которого дает 2,3-незамещенный индол (Джоуль и Смит, стр. 315).

  Существует современная модификация  метода, позволяющая сразу получать 2,3-незамещенные индолы, Так, взаимодействие  о-нитротолуолов с три(1-пиперидино)метаном приводит к о-нитрофенилененаминам, которые затем под действием TiCl3 претерпевают восстановительную циклизацию с элиминированием пиперидина (Tetrah.Lett. -1983.-Vol.24.-P.4561; 1984.-Vol.25.-P.285)

б) Восстановительная конденсация 2,

-динитростиролов

Модифицированная восстановительная конденсация 2, -динитростиролов Fe/AcOH в присутствии силикагеля , по-видимому, также идет через енамины.

Исходные 2, -динитростиролы могут быть легко получены конденсацией о-нитротолуолов с нитроалканами в щелочной среде. (J.Org.Chem.-1983.-Vol.48.-P.3347).

в) Синтез индолов по Леймгруберу-Бачо - восстановительная конденсация  

-диметиламино- -2-нитростиролов

Этот метод очень похож на два предыдущих с той разницей, что енаминная группировка вводится с использованием диметилацеталя диметилформамида (Heterocycles.-1984.-Vol.22.P.195)

г) Циклизация о-алкиниланилинов. Современные  методы введения алкинильного заместителя