Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

3.2. 1,3-Азолы

Z=NH-имидазол

Z=O - оксазол

Z=S -тиазол

Варианты образования связей:

3.2.1. Образование  связей C - N и C - Z

Cинтез 1,3-азолов из  углеродного фрагмента С₍₄₎- С₍₅₎ и фрагмента Z - C - N  
а) Синтез оксазолов из

-оксикарбонильных соединений и формамида

Оксикарбонильное соединение в  этом двухкомпонентном синтезе играет роль будущего фрагмента С₍₄₎-С₍₅₎ оксазольного ядра, формамид является источником фрагмента O - C - N (Джоуль и Смит, стр. 346).

б) Синтез тиазолов из

-галогенкарбонильных соединений (или их аналогов) и тиоамидов или тиомочевин

В данном случае источником фрагмента  С₍₄₎-С₍₅₎ служит эквивалент -галогенкарбонильного соединения ( , -дихлорэтил)этиловый эфир, а фрагмента S-C-N - тиоамиды или тиомочевины. При использовании тиомочевин образуются 2-аминотиазолы (Джоуль и Смит, стр. 346).

Образующийся аминотиазол служит удобным исходным соединением для  получения незамещенного гетероцикла по следующей схеме:

Это превращение идет с высокими выходами и включает в себя диазотирование аминотиазола, замену диазогруппы на бром и восстановление бромида.

Реакции -бромкетонов с тиоамидами приводят к 5-алкилтиазолам:

Так, взаимодействие -бромкетона с тиоацетамидом в кипящем бензоле приводит к образованию 2,4-диметилтиазола с умеренным выходом. (Джоуль и Смит, стр. 346).

Синтез 1,3-азолов из фрагментов С₍₄₎ - С₍₅₎ - N₍₁₎ и С₍₂₎ - N₍₃₎ 
а) Синтез имидазолов из хлорацеталя, аммиака и формамида

Синтез имидазолов из хлорацеталя, аммиака и формамида является трехкомпонентным, но, видимо, первоначально аммиак нуклеофильно замещает хлор в хлорацетале и образует фрагмент С₍₄₎-С₍₅₎-N₍₁₎ . Поэтому этот синтез отнесен к данной рубрике. В жестких условиях (175^оС) образуется имидазол с выходом 60%. (Джоуль и Смит, стр. 347).

 

 

б) Получение имидазола  конденсацией

-аминокарбонильных соединений (или их эквивалентов) с тиоцианат-анионом

-Аминокарбонильные соединения (или  их эквиваленты) в качестве  фрагмента С₍₄₎-С₍₅₎-N₍₁₎ конденсируются с тиоцианат-анионом (фрагмент С₍₂₎- С₍₃₎), образуя 2-имидазолилтион, окислительная десульфуризация которого идет, вероятно, через образование сульфиновой кислоты, отщепляющей при гидролизе SO₂ (Джоуль и Смит, стр. 347). 

 

 

 

3.2.2. Образование  связи С₍₄₎-N

Синтез имидазолов и  тиазолов конденсацией

-цианалкилцианамидов и  
-цианалкилтиоцианатов под действием HBr

При действии HBr на -цианалкилцианамиды образуются очень чувствительные к влаге соли 2-бром-4-аминоимидазола

Для успешного выделения образующихся имидазолов экзоциклическую аминогруппу  гораздо удобнее сразу ацилировать:

Этим методом нельзя получить соединения с R=R₁=H, так как незамещенный цианометилцианамид недоступен (J.Org.Chem.-1964.-Vol.29.-P.153). Аналогично происходит и образование тиазолов при использовании в качестве исходных соединений -цианалкилтиоцианатов.

Очень удобно использовать в этой реакции в качестве циклизующего агента HI в уксусной кислоте, так  как процесс сопровождентся сопровождается восстановлением брома и ацилированием. (Подробно о механизме динитрильной конденсации см. в разделе "Пиридины")

3.3. Химические  свойства азолов

Химические  свойства 1,2-азолов

В связи с наличием в молекуле пиразола "пиридинового" атома  азота, активность его в реакциях электрофильного замещения резко  уменьшается по сравнению с пирролом и реакции электрофильного замещения  по атомам углерода используются крайне редко. Единственными примерами таких реакций может служить хлорирование и бромирование пиразола в относительно мягких условиях по положению 4.

4-Нитропиразол получают непрямым  путем - сначала происходит нитрование  по атому азота N₍₁₎, образующийся при протонировании N-нитропиразола конц. H₂SO₄ катион превращается затем в 4-нитропиразол:

Направление алкилирования замещенных пиразолов трудно предсказуемо:

1Н-Пиразолы, в которых отсутствует  связь N=N, редко раскрывают цикл  при облучении. Однако известны  фотоперегруппировки некоторых  пиразолов в имидазолы, например:

В противоположность пиразолам, для  изоксазолов характерно легкое расщепление  цикла по связи N-O, происходящее в  различных условиях и приводящее к разнообразным ациклическим соединениям. Так, каталитическое гидрирование над никелевыми катализаторами приводит к образованию енаминокетонов:

Восстановление металлами в  жидком аммиаке в присутствии спирта дает -аминокетоны и еноны:

При раскрытии 3-изоксазолил-анионов образуются еноляты -цианокетонов:

Известна аналогичная фрагментация 5-изоксазолил-анионов:

Каталитическое раскрытие изоксазола используется при синтезе витамина В₁₂ и других корринов. Восстановительное расщепление изоксазолов с подходящими заместителями приводит к получению необходимых фрагментов для синтеза пиррольного ядра:

Изоксазолы, как и другие пятичленные  гетероароматические соединения, содержащие связь N-O, подвергаются термической или катализируемой основаниями перегруппировкам (перегруппировка Боултона-Катрицкого), которую в общем виде можно продемонстрировать следующей схемой:

Нуклеофильному замещению по атому  азота в плоскости кольца в  случае такой перегруппировки способствует создание ароматической  -системы, ортогональной плоскости. Эта реакция служит хорошим методом получения других пятичленных гетероциклов на основе изоксазолов. Например, производное N-(изоксазолил-3)тиомочевины при нагревании или при действии оснований при комнатной температуре превращается в производное 1,2,4-тиадиазола:

Химические  свойства 1,3-азолов

Ядро имидазола, обладающие сильными нуклеофильными свойствами, можно легко алкилировать и ацилировать по атомам азота.

N-Ацилимидазолы представляют собой  ацилирующие агенты, сравнимые по  ацилирующей способности с ангидридами  и галогенангидридами кислот. Это  обусловлено двумя факторами:  во-первых, амидная стабилизация за счет пары электронов атома азота в имидазолах не столь эффективна из-за включения этой пары в ароматический секстет и, во-вторых, протонирование ядра по положению 3 делает молекулу гетероцикла прекрасной уходящей группой. Поэтому ацилимидазолы вступают в типичные реакции нуклеофильного присоединения-элиминирования, например, со спиртами (образуются эфиры), с аминами (образуются амиды) и с реактивами Гриньяра (образуются кетоны):

Имидазол может служить также  катализатором гидролиза эфиров и других ацильных производных. При  взаимодействии с RCOX, где Х - хорошо уходящая группа, имидазол выступает  в качестве нуклеофила, атакуя карбонильную группу. Из-за минимальных стерических требований имидазол представляет собой прекрасный нуклеофил. Если не происходит депротонирования, то имидазол - настолько отличная уходящая группа, что ацилированный интермедиат легко атакуется водой или другим внешним нуклеофилом:

Если в молекуле RCOX Х - плохо уходящая группа, то имидазол катализирует гидролиз другим способом. Он просто выступает  в роли основания, отрывая протон от воды и генерируя таким образом гидроксил-ионы, которые эффективно гидролизуют производные кислот.

Направление алкилирования имдазолов  по тому или иному атому азота  зависит от условий реакции, электронных  и стерических факторов. Например, для 4-замещенных имидазолов возможно образование двух продуктов алкилирования, однако стерические факторы определеяют преимущественное образование 1,4-, а не 1,5-дизамещенных соединений (путь а):

Специфический способ получения 1,5-дизамещенных имидазолов представлен на схеме (путь b).

Имидазол очень легко протонируется  по атому азот N₍₃₎, поэтому в сильно кислых средах образуется катион, дезактивированный к электрофильной атаке. В связи с этим не удается провести для имидазола алкилирование и ацилирование по Фриделю-Крафтсу, нитрование в H₂SO₄ затруднено и идет преимущественно по положению 4. В это же положение вступает сульфогруппа при реакции с 50% горячим олеумом.

Неожиданно легко идут реакции электрофильного замещения по положению 2, хотя казалось бы выгоднее вступление заместителя в положение 5, т.к. в этом случае заряд локализован на иминном атоме азота:

Тем не менее имидазол при бромировании без катализатора легко превращается в 2,4,5-трибромимидазол, а также вступает в реакцию азосочетания с солями арилдиазония в основных средах. При  этом образуется имидазолиланион, который атакуется электрофилом:

Такое направление реакции азосочетания обусловлено чрезвычайной легкостью  депротонирования имидазола по положению 2 в нейтральных и основных средах. Процесс, видимо, идет через медленное образование илида имидазолия (R=H):

Такой илид для случая R=Me может  быть получен при действии на катион 1,3-диметилимидазолия гидрида натрия и легко замещен по положению 2 алкилгалогенидами и другими электрофилами. Превращение 1-бензоилимидазола в 2-бензоилимидазол в присутствии триэтиламина или пиридина также протекает через образование илидного интермедиата:

1-Замещенные имидазолы можно  селективно литировать по положению  2, что может служить альтернативным  методом введения электрофилов  в положение 2.

Нуклеофильное замещение наиболее легко протекает по положению 2, или  по любому положению в присутствии  электроноакцепторных заместителей. Под  действием сильных нуклеофилов может раскрываться имидазольное кольцо, что несколько ограничивает синтетические возможности нуклеофильного замещения. Примеры реакций нуклеофильного замещения приведены на схеме:

4. Шестичленные  гетероциклы с одним гетероатомом

4.1. Пиридины

Типы образующихся связей:

C(2) - C(3) + C(4) - C(5)	C(3) - C(4) + C(4) - C(5) + C - N

 

 

4.1.1. Образование связи С - N

а)взаимодействие 1,5-дикарбонильных соединений с аммиаком. Окисление 1,4-дигидропиридинов. Методы синтеза 1,5-дикарбонильных соединений.

При циклоконденсации 1,5-дикетонов  образуются 1,4-дигидропиридины, которые  при окислении ароматизуются в пиридины : 

 

1,5-Дикетоны могут быть легко  получены присоединением кетонов  по Михаэлю к  , -непредельным кетонам, или озонолизом циклопентеновых предшественников. Например, ацетон легко образует основание Манниха, которое при расщеплении по Гофману дает метилвинилкетон. Последний при взаимодействии с другими кетонами образует 1,5-дикарбонильные соединения

(Джоуль и Смит, стр. 89)

Как видно из схемы, реакции с 1,5-дикетонами осложняются образованием карбоциклического  продукта внутримолекулярной альдольной конденсации. Если вместо аммиака в  реакции использовать гидроксиламин, то этот побочный процесс удается  подавить. Кроме того, в этом случае ароматизация дигидроструктуры присходит за счет отщепления воды и отпадает необходимость в дополнительном окислении.

Этим методом синтезируют антибактериальный метаболит плесени - фузариновую кислоту: 2-карбокси-5-бутилпиридин (Джоуль и Смит, стр. 94).

При взаимодействии с эфиром енола (1-этоксигексеном-1) метилвинилкетон  играет роль гетеродиена в реакции  Дильса-Альдера. При этом образуется 6-метил-3-бутил-2-этокси-2,3-дигидропиран, который гидролизуется в водной уксусной кислоте в соответствующий 1,5-кетоальдегид. Конденсация с гидроксиламином дает 2-метил-3-бутилпиридин, в котором двуокись селена избирательно окисляет метильную группу.

Бисформилирование кротонового альдегида - другой путь образования аналогов 1,5-дикарбонильных соединений, которые в данном случае при конденсации образуют 3-формилпиридин (Джоуль и Смит, стр. 93).

 

 

б)циклоконденсация

, -динитрилов. Механизм динитрильной конденсации

Динитрилы 3-гидроксиглутаровой или глутаконовой кислот под действием HBr или HI дают производные 2-аминопиридина в виде солей. Реже используют HCl, она не всегда приводит к образованию пиридинов.