Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Алкилзамещенные в положении 2 нитрилы  дают эквимолярную смесь изомеров (JACS.-1958.-Vol.80.-P.2822):

Циклизация димера малонодинитрила под действием HBr (HCl не приводит к конденсации) дает 2-бром-3(или 5)-циано-2,4-диаминопиридин. (JACS.-1958.-Vol.80.-P.2828)

В случае тетрацианопропенов циклизацию вызывает любой НХ, а в качестве растворителя можно использовать даже воду (JACS.-1958.-Vol.80.-P.283):

Механизм динитрильной конденсации:

При взаимодействии нитрилов с НХ образуются -галогениминиевые соли (ЖОХ.-1962.-Т.32.-С.900):

 

 

в)синтез из производных  фурана (промежуточное образование  кетодиенаминов)

Анодное окисление 2-пропил-5-метоксикарбонилфурана в метаноле приводит к 2,5-диметил-2-пропил-5-метоксикарбонил- 3-фуроину. Превращение сложноэфирной группы в амидную с последующим восстановлением LiAlH₄ приводит к аминометильному производному. Под действием соляной кислоты происходит гидролитическое раскрытие в кетодиенамин - исходное соединение для образования пиридинов:

(Джоуль и Смит, стр. 93)

г)рециклизация пирилиевых солей. Современные представления о механизма процесса.

Пирилиевые соли легко превращаются под действием аммиака в пиридиновые  основания. Так, перхлорат 2,4,6-трифенилпирилия, образующийся при конденсации бензилиденацетофенона с ацетофеноном, с высоким выходом образует 2,4,6-трифенилпиридин под действием аммиака:

Современные представления о  механизме процесса основываются на исследовании кинетики реакции с помощью спектроскопии ЯМР ₁₃С. Этот метод оказался очень удобным, так как атомы углерода интермедиатов имеют характерные химические сдвиги.

.

Процесс идет по ANRORC-механизму:

Эта работа является блестящим подтверждением ANRORC-механизма. (A.Katritzky, Tetrahedron. - 1987. - Vol. 43. - P. 5171)

4.1.2.Образование  связи С₍₂₎ - С₍₃₎

а)cинтез пиридинов  по реакции Дильса-Альдера 1,3-бутадиенов с нитрилами (одновременное образование  связи С-N)

В данном синтезе в качестве диенофила  выступает нитрильная группа:

Образующееся 3,6-дигидропроизводное легко подвергается окислительной  ароматизации.

б)синтез пиридонов-2 электроциклической термической циклизацией 1,3-диенацилазидов и изоцианатов

Электроциклическое замыкание  , -цис-1,3-пентадиенилизоцианата дает 3-метил-2-(1Н)пиридон с удовлетворительным выходом. Исходный изоцианат образуется при обработке хлорангидрида сорбитовой кислоты триметилсилилазидом с последующей пергруппировкой Курциуса (J.Org.Chem. - 1973. - Vol. 38. - P. 2982):

Лабильные изоцианаты полимеризуются при обработке кислотой или термолизе. 
Отличным источником диеновых изоцианатов (хотя в этом случае их в индивидуальном виде не выделяли) являются диеновые псевдомочевины, которые дают низкую стационарную концентрацию изоцианата, что предотвращает полимеризацию и делает превалирующим внутримолекулярный электроциклический процесс. ( JACS. - 1980. - Vol. 102. - P. 747). Сами псевдомочевины получают конденсацией вторичных пропаргиловых спиртов с N-цианопирролидином.

Псевдомочевины с указанными заместителями  были выделены.

4.1.3. Образование  связи С₍₃₎ - С₍₄₎

а)синтез пиридинов из

-дикарбонильных соединений и -енаминокарбонильных соединений

При конденсации  -дикарбонильных и -енаминокарбонильных соединений в мягких условиях образуются 3-ацилпиридины.

Простейшее  -дикарбонильное соединение - малоновый диальдегид - неустойчиво, поэтому в реакции обычно используют его скрытую форму - диацеталь эфира енола малонового диальдегида. Енаминокарбонильные соединения легко получают действием аммиака на -дикетоны.

Предварительное образование эфира  енола приводит только к одной  региоориентации взаимодействия.

б)синтез пиридонов-2 из

-дикарбонильных соединений и цианацетамида (синтез Гуареши). Синтез пиридоксина (витамина В₆)

В качестве аналогов -дикарбонильных соединений можно использовать ацетиленовые кетоны. В реакции образуется исключительно один из возможных изомерных пиридинов. (Джоуль и Смит, стр. 90-91)

В основной среде в мягких условиях из -дикарбонильных соединений и цианацетамида образуются 3-цианопиридоны-2 (Джоуль, Смит, стр. 91-92).

В этом случае различие в реакционной  способности карбонильных групп  приводит к образованию при конденсации  только одного изомера - 6-метил-4-метокикарбонил-3-цианопиридона-2. Цианогруппу можно легко элиминировать гидролизом в кислой среде и декарбоксилированием. Замена карбонильной группы на хлор с последующим восстановительным дехлорированием - один из путей перехода от пиридонов-2 к пиридиновым основаниям. Все превращения идут с очень высокими выходами.

Этот метод используется для  синтеза витамина В₆ (пиридоксина) по следующей схеме ( Джоуль и Смит, стр. 95):

 

 

в)трансформация 5-нитропиримидинов под действием нитрилов - получение 2-амино-5-нитропиридинов

Электронодефицитное ядро 5-нитропиримидина  способно рециклизоваться по ANRORC-механизму  под действием алифатических  нитрилов в основных средах с образованием 2-амино-5-нитропиридинов. (Rec.Trav.Chim. - 1983. - Vol. 102. - P. 373)

Нуклеофильное присоединение  -метиленовой группы нитрила по положению 4 пиримидина (AN) (образование связи С₍₃₎-С₍₄₎ пиридина), раскрытие кольца (RO) и замыкание пиридинового ядра (RC) за счет образования новой связи C-N при атаке атомом азота N₍₁₎ атома углерода нитрильной группы приводит (после удаления HCN) к 2-амино-5-нитропиридинам. Наличие акцепторных заместителей R в молекуле нитрила облегчает первоначальную нуклеофильную атаку.

г)классическая реакция  Дильса-Альдера 1-азабутадиенов с  электроно-дефицитными диенофилами

Роль электроноизбыточной гетеродиеновой системы играет в этом случае N-диметиламиноазабутадиен, а электронодефицитного диенофила 1-хлор-1-цианоэтилен:

 

Важно отметить следующие особенности  процесса:

1. региоселективность реакции обеспечивается  орбитальным конторолем;

2. наличие атомов хлора и N-диметиламиногруппы  в молекуле образующегося аддукта  позволяет получать ароматические  структуры за счет отщепления  гидрохлорида диметиламина.

( Heterocycles. - 1987. - Vol. 26(3). - P. 777-818 (обзор))

д)использование обращенного диенового синтеза (одновременное образование связей С₍₃₎-С₍₄₎ и С-N). Реакция 1-азадиенов с электроноизбыточными диенофилами. Использование азадиеновой системы 5-нитропиримидина.

В предыдущем примере рассмотрен классический вариант реакции диенвого синтеза, когда электроноизбыточный диен реагирует с электронодефицитным диенофилом. Однако известен ряд не менее удачно идущих реакций с иным электронным характером реагентов. Это реакции Дильса-Альдера с обратными электронными требованиями, т.е. взаимодействие электронодефицитных диенов с электроноизбыточными диенофилами. Примером может служить использование 1-азадиенов с акцепторными заместителми. В качестве диенофилов могут быть использованы эфиры енолов. 

 

Региоориентация присоединения зависит  от характера заместителей, например:

Образующиеся тетерагидропиридиновые аддукты способны к ароматизации в соответствующие пиридины.

В подобных реакция может быть использована 1-азадиеновая система 5-нитропиримидина. Так, 5-нитропиримидин способен вступать в реакцию Дильса-Альдера в качестве электронодефицитного диена с электроноизбыточными амидинами в ендиаминной форме. (J.Org.Chem.-1983.-Vol.48.-P.2667)

В качестве электроноизбыточных диенофилов были использованы также кетен-N,N- и -О,О-ацетали и енамины:

.

4.2.Химические свойства пиридина

Пиридин представляет собой ароматическую 6 - электронную систему, которая образуется за счет  
- электронов трех двойных связей кольца. Неподеленная пара электронов атома азота лежит в плоскости, перпендикулярной плоскости p истемы кольца и не принимает участия в создании ароматического секстета. Отсюда вытекают два очень важных для химии пиридина следствия: во-первых, атом азота пиридина обладает основными и нуклеофильными свойствами и, во-вторых, за счет большей, чем у углерода, электроотрицательности атома азота ядро пиридина приобретает  
- дефицитность, т.к. электронная плотность в кольце распределена неравномерно и частично локализована на атоме азота.

Нуклеофильность кольцевого атома  азота проявляется в его способности к алкилированию и ацилированию. При алкилировании атома азота образуются устойчивые пиридиниевые соли:

При образовании ацилиевых  солей необходимо использовать избыток пиридина для связывания НХ. Образующиеся ацилиевые соли являются очень сильными ацилирующими агентами, превосходящими по активности ангидриды и хлорангидриды кислот.

N-Ацилипиридиниевые соли c R₁=N(Me)₂ нашили широкое применение для ацилирования пространственно затрудненных спиртов.

Для пиридина характерно образование  комплексов с кислотами Льюиса, которые  в большинстве своем служат мягкими электрофильными агентами:

сульфирующий  агент	мягкий   восстановитель	мягкий нитрующий агент	фторирующий агент

Реакции электрофильного замещения для пиридина идут с большим трудом, что обусловлено  
-дефицитностью ядра и способностью атома азота образовывать соли с протонными кислотами и комплексы с кислотами Льюиса, что еще больше уменьшает нуклеофильность ядра. Атака электрофилами идет по положению 3. По способности к электрофильному замещению пиридин напоминает нитробензол.

Несмотря на то, что в резонансной  стабилизации промежуточного катиона  при электрофильной атаке участвует  одинаковое число мезомерных структур как при замещении по положению 3, так и по положениям 2 и 4, в последнем  случае катионы с положительным зарядом на имнном атоме азота крайне невыгодны.

В силу указанных выше причин реакции  электрофильного замещения для  пиридина идут в жестких условиях и часто с низкими выходами:

Так, только процессы галогенирования  и сульфирования в указанных  условиях идут с удовлетворительными  выходами, а алкилирование и ацилирование по Фриделю-Крафтсу осуществить  вообще не удается.

Введение донорных заместителей облегчает течение процесса электрофильного замещения. Так, 2,4,6-триметилпиридин (симм .-коллидин) нитруется нитратом калия в олеуме уже при 100оС с выходами 60-70%. Алкокси- и гидрокси-группы в пиридиновом ядре не только существенно облегчают электрофильное замещение, но и ориентируют его в орто- и пара- положения по отношению к этим заместителям:

Нитрование пиридона-2 приводит к  образованию смеси 3- и 5-нитроизомеров  с высокими выходами, а в жестких  условиях удается получить 3,5-динитропиридон-2.

Комплексообразования электрофильных агентов по атому азота пиридина можно избежать, если ввести в положения 2 и 6 объемные заместители, которые в силу стерических факторов будут препятствовать координации по атому азота. Так, сульфирование 2,6-дитретбутилпиридина идет чрезвычайно легко уже при -10^оС.

Образование N-оксида облегчает электрофильное замещение и меняет его ориентацию. Если учесть возможность последующей  дезоксигенации N-оксидов PCl₃ или NO, то такой синтетический подход очень удобен для получения пиридинов, содержащих заместители в  -и  -положениях:

Альтернативным путем введения электрофилов в ядро пиридина является использование литированных производных, хотя этот метод менее распространен в пиридиновом ряду по сравнению с пятичленными гетероциклами. 3-Литийпиридин получают обменной реакцией из 3-бромпиридина:

Использование комплекса пиридина с гексафторацетоном позволяет провести селективное литирование по положению 2:

Наличие 3-алкоксигруппы также облегчает  литирование в положение 2:

Наиболее характерными для пиридинов  являются реакции нуклеофильного замещения. Нуклеофильное замещение идет по положениям 2 и 4. Механизм процесса - присоединение-отщепление.

Факторы скорости нуклеофильного замещения:

Акцепторные заместители облегчают  нуклеофильное уходящей группы замещение  за счет дополнительной стабилизации анионного интермедиата.

Нуклеофильное замещение гидрид-иона на аминогруппу под действием  амида натрия известно как реакция  Чичибабина:

Элиминирование гидрид-иона, который  не является независимой кинетической частицей, может происходить только в результате окислительного процесса. В последние годы в качестве окислителя с успехом применяется перманганат калия (работы Ван дер Пласа).