Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Соли пиридиния могут подвергаться гидроксилированию, приводящему к  образованию 1-алкилпиридонов-2, процесс  идет аналогично аминированию, в качестве окислителя используют K₄Fe(CN)_6.

Реакция N-оксида пиридина с уксусным ангидридом приводит к получению 2-ацетоксипиридина по следующему механизму:

В 70-х годах на кафедре органической химии было открыто явление изомеризационной рециклизации  метилнитропиридиниевых солей в анилины под действием оснований (А.Н.Кост, Р.С.Сагитуллин, С.П.Громов/ ДАН. 1977.- Т. 236.- С.634). Этот процесс включает в себя первоначальное образование ангидрооснований за счет высокой СН-кислотности  а - метильной группы, нуклеофильное присоединение гидроксила, раскрытие кольца по связи C-N и рециклизацию с образованием связи С-С:

Более высокие выходы продуктов  рециклизации получаются при использовании  в качестве основания водного  раствора метиламина.

5. Конденсированные шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом

5.1. Хинолины

Основным в синтезе хинолинов  является аннелирование пиридинового цикла к бензольному, поэтому  мы рассмотрим два основных варианта образования связей:

С(3)-С(4)	С(4)-С(4а)

 

 

5.1.1. Образование  связи С₍₃₎-С₍₄₎

а) Синтез из о-ациланилинов и карбонильных соединений, содержащих метиленовую группу (синтез Фридлендера). Региоориентация процесса в кислой и основной среде. 

 

Направление циклизации зависит от условий реакции. В кислой среде  карбонильное соединение реагирует в виде нейтрального С_(3)-енола, в щелочной - С₍₁₎-енолят аниона. Аналогичные закономерности наблюдаются при альдольной конденсации метилэтилкетона в средах различной кислотности и основности.

Поскольку о-ациланилины труднодоступны, используют конденсацию о-нитрокарбонильных предсшественников с активными метиленовыми компонентами с последующим восстановление нитрогруппы.

б) Синтез Пфитцингера - образование 4-хинолинкарбоновой кислоты щелочным размыканием изатинового кольца с образованием о-аминонофенилглиоксилатанионов с последующей конденсацией их с кетонами (аналогия с синтезом Фридлендера)

Исходный изатин легко и с  высокими выходами на всех стадиях можно получать из анилинов при использовании доступных реагентов (Джоуль и Смит, стр. 123). 

 

Щелочное гидролитическое расщепление  пиррольного кольца изатина идет в очень мягких условиях и приводит к о-аминофенилглиоксилат-анионам. Последующие стадии аналогичны синтезу Фридлендера.

в) Конденсация о-нитроарилбензиларилсульфонов с эфирами малеиновой или фумаровой кислот. Получение исходных арилсульфонов

Исходные о-нитробензиларилсульфоны очень удобно получать по реакции викариозного нуклеофильного замещения. Наличие в исходных структурах сульфонильной группы, обладающей способностью легко элиминироваться в виде арилсульфоновой кислоты, позволяет сразу получать ароматические структуры, не пребегая к дополнительному окислению. Процесс идет через несколько стадий и завершается образованием N-оксида 2,3-диэтоксикарбонилхинолина.

5.2. Изохинолины  

 

Типы образования связей

С-N	C(1a) - C(1)	C(4) - C(4a)

5.2.1. Образование  связи С - N

Циклизация 2-цианобензилцианидов  под действием галогенводородных  кислот

Механизм указанной динитрильной конденсации был подробно рассмотрен в разделе "Пиридины". Спецификой синтеза конденсированной структуры изохинолина является региоселективность процесса. В качестве катализатора используют HBr или HI применение HCl неэффективно). (J.Org.Chem. - 1962. - Vol. 27. - P. 3953) 

 

 

 

5.2.2. Образование  связи С₍₁₎ - С_(1а)

а) Синтез изохинолинов из активированных фенилэтиламинов с  формальдегидом - получение тетрагидроизохинолинов (синтез Пиктэ-Шпенглера)

Образующиеся при взаимодействии фенилэтиламинов с альдегидами альдимины в кислой среде электрофильно циклизуются по бензольному кольцу с образованием 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов (реакция Манниха). Для успешного осуществления циклизации бензольное кольцо должно быть активировано к электрофильной атаке наличием электронодонорных заместителей, поскольку образующиеся при действии кислоты на имины иминиевые соли - достаточно слабые электрофилы.

Циклизация идет успешно при  наличии мощных донорных заместителей в пара-положении к месту атаки. При наличии донорных заместителей в других положениях бензольного кольца реакция не идет.

(Джоуль и Смит, стр. 136)

б) Циклизация ацилированных  фенилэтиламинов с последующим  дегидрированием образующихся 3,4-дигидроизохинолинов (синтез Бишлера-Напиральского)

Ацилирование фенилэтиламинов  с последующей циклизацией под  действием кислот Льюиса (P₂O₅, PCl₃, PCl₅ ) приводит к 3,4-дигидроизохинолинам, легко дегидрирующимся в ароматические структуры. Циклизация в этом случае - обычный электрофильный процесс, поэтому она плохо идет при наличии в бензольном кольце электроноакцепторных заместителей.

Из мета-замещенных фенилэтиламинов образуются только 6-изомеры, то есть циклизация идет исключительно в пара-положение по отношению к заместителю. (Джоуль и Смит, стр. 135)

При наличии электроноакцепторных заместителей в ядре даже в очень жестких условиях образуются лишь следы продукта циклизации.

в) Получение 1-замещенных 3,4-дигидроизохинолинов из

-галогеналкилбензолов и нитрилов (циклизация нитрилиевых солей)

Конденсация -галогеналкилбензолов с нитрилами идет в присутствии кислот Льюиса. Первоначально происходит образование нитрилиевых солей, которые спонтанно циклизуются в 3,4-дигидроизохинолины с высокими выходами.

5.2.3. Образование  связи С₍₄₎ - С_(4а)

а) Синтез Померанца-Фрича - получение изохинолинов из бензальдегидов и аминоацеталей

Синтез проводят в две стадии:

Получение альдиминов за счет конденсации аминогруппы по карбонильной функции бензальдегида (в мягких условиях альдимины получают с высокими выходами);

Циклизация альдиминов под действием  сильных кислот. (Джоуль и Смит, стр. 134)

б) Получение 1-замещенных изохинолинов из

-алкилбензиламинов и полуацеталя глиоксаля

Изохинолины, замещенные по положения 1, трудно синтезировать по методу Померанца-Фрича, так как первая стадия - образование кетимина из аминоаеталя и кетона - идет не так гладко, как конденсация с бензальдегидом. Поэтому используют другой метод проведения реакции: замещенный бензиламин конденсируют с полуацеталем глиоксаля образующийся имин циклизуют обычным способом.

В этом случае циклизация также идет по пара-положения по отношению к активирующему заместителю, видимо, в силу его большей стерической доступности. (Джоуль и Смит, стр. 134)

в) Внутримолекулярная циклизация алкилэтиниламидов о-галогенфенилкарбоновых кислот с использованием металлокомплексного  катализа

Как и в ряде других случаев соответствующим образом замещенные галогенбензолы удается использовать для циклизации с образованием новой связи С - С с применением металлокомплексного катализа.

Так, циклизаци алкилпропаргиламидов о-галогенбензойных кислот с использованием металлокомплексного катализа приводит к 4-метиленизохинолонам-1. (Tetrahedron. - 1990. - Vol. 46(5). - P. 1385-1489 (Обзор))

5.3. Химические свойства хинолинов и изохинолинов

Химические свойства хинолинов  и изохинолинов имеют много общего со свойствами пиридинов, однако существуют некоторые особенности, обусловленные  наличием аннелированного пиридинового ядра.

Атмы азота в хинолине (рКа=4,94) и изохинолине (рКа=5,40) обладают основными свойствами. Аналогично пиридину они легко протонируются, кватернизуются, образуют комплексы с кислотами Льюиса (BF3, SO3 и т.п.).

Электрофильное замещение в  хинолинах и изохинолинах идет только по бензольному кольцу в положения 5 и 8, все реакции идут в катионах хинолиния и изохинолиния.

Электрофил	Реагенты и условия	Основные продукты
Хинолин
D+	D2SO4 (70%), 150oC	8
NO2+	HNO3, H2SO4, 0oC	5 и 8 (1:1)
Br+	Br2, AlCl3, 80oC	5*1
SO3H+	H2SO4, SO3, 90oC	8*2
Изохинолин
D+	D2SO4 (90%), 180oC	5
NO2+	HNO3, H2SO4, 0oC	5 и 8 (9:1)
Br+	Br2, AlCl3, 75oC	5*3 (78%)

^*1 Образуется некоторое количество 8-бромхинолина; при избытке брома получают 86% 5,8-дибромхинлина.

^*2 При 220^оС образуется 5-хинолинсульфокислота, при 300^оС 5- и 8-сульфопроизводные перегруппировываются в термодинамически более стабильный 6-изомер.

^*3 При использовании 2 моль брома образуется 5,8-дибромизохинолин.

Есть несколько исключений, когда  электрофильные заместители вступают в пиридиновое кольцо хинолина и  изохинолина (однако эти реакции идут с очень низкими выходами):

При нагревании гидрохлоридов хинолина и изохинолина с бромом в нитробензоле также образуются продукты замещения по пиридиновому фрагменту - 3-бромхинолин и 4-бромизохинолин соответственно:

Атомы азота в пиридиновом фрагменте  молекул этих гетероциклов активируют их к нуклеофильному замещению, которое для хинолина идет в положения 2 и 4, а для изохинолина - в положение 1. Нуклеофильное замещение в положение 3 изохинолина невыгодно, т.к. делокализация отрицательного заряда с участием гетероатома приводит к нарушению ароматичности системы:

Нуклеофильное замещение для хинолина и изохинолина идет по механизму  присоединения-элиминирования. Замещение  атома хлора на алкокси-, фенилсульфо-, амино- и другие группы (в том числе карбанионы) можно проводить селективно с учетом различной способности атомов хлора к нуклеофильному замещению в различных положениях ядра:

Замещение гидрид-иона идет аналогично реакции Чичибабина в пиридиновом  ряду.

 

 

Аминирование 2-незамещенных хинолинов  амидом натрия в диметиланилине идет с низкими выходами, существенно лучшие результаты дает использование амида бария в жидком аммиаке. Аминирование 2-замещенных хинолинов идет по положению 4 существенно легче, чем в пиридине.

Гидроксилирование хинолина сухим КОН в жестких условиях приводит к получению хинолона-2, использование для этих целей гипохлорита натрия протекает существенно легче, т.к. в промежуточно образующемся катионе N-хлорхинолиния облегчается нуклеофильное замещение.

Основным отличием хинолинов и  изохинолинов от пиридинов является их склонность к реакциям по кольцу, содержащему гетероатом. Координация  нуклеофила по атому азота ведет  к присоединению нуклеофила по соседнему положению:

Так, в случае хинолина гидроксид N-метилпиридиния существует в равновесии с продуктом 1,2-присоединения - псевдооснованием:

 

 

Для хинолина и изохинолина известно образование ковалентных аддуктов - продуктов присоединения цианид-иона к N-ацилпиридиниевым солям - соединений Рейссерта, которые можно использовать в синтетических целях, например, для введения заместителя в положение 1 изохинолина:

 

 

Восстановление хинолинов и  изохинолинов алюмогидридом лития приводит к нестойким 1,2-дигидроструктурам, которые легко диспропорцианируются. При использовании в качестве восстановителя олова в соляной кислоте или при каталитическом гидрировании образуются устойчивые 1,2,3,4-тетрагидрохинолины и изохинолины.

Окисление хинолинов и изохинолинов перманганатом калия в щелочной среде приводит, как правило, к  разрушению бензольного кольца и  образованию пиридиндикарбоновых  кислот. Однако, в зависимости от строения соединений может быть окислено и пиридиновое ядро.

Образующаяся при окислении  хинолина дикрбоновая кислота декарбоксилируется с образованием никотиновой кислоты. При окислении изохинолина в  тех же условиях соответствующая  дикарбоновая кислота образуется в  смеси с ее ангидридом.