Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Другим перспективным строительным блоком для получения индолов  служат анилины с о-алкинильным заместителем. Этот метод приобрел особое значение в связи с обнаруженной возможностью нуклеофильного введения алкинильных заместителей в орто-положение безольного кольца О-силилированных N-замещенных фенилгидроксиламинов через аллюминийорганические соединения (JACS.-1983.-Vol.105.-P.7177).

X=F, R=H, R₁=Bu (95%), X=F, R=CH(Me)Ph, R₁=H (96%)

Другой возможный путь введения алкинильного заместителя представляет собой кросс-сочетание о-иоданилина и медной соли енина. В результате реакции образуется 2-аллилиндол. (Chem.Ber. - 1971. - Bd 104. - S. 2027)

д) Циклизация о-виниланилинов  о-виниларилнитренов

В зависимости от строения замещенных при двойной связи 2-винил-1-пирролидинилбензолов их термическая перегруппировка протекает по-разному (Tetrah.Lett.-1984.-Vol.25.-P.2025) :

Наличие легко уходящей группы в  -положении винильного заместителя, а также возможность раскрытия спиранового цикла под действием нуклеофилов позволяет получить ароматическую индольную структуру.

Винильный заместитель можно ввести в молекулу о-броманилинов с помощью кросс-сочетания с трибутилэтоксивинилоловом в присутствии палладиевого катализатора. Образующиеся при этом о-этоксивиниланилины циклизуются в 2,3-незамещенные индолы в присутствии п-толуолсульфокислоты (Tetrahedron.-1991.-Vol.47(10/11).-P.1876).

R = H 29%

R = Ac 70%

Вместо аминогруппы в орто-положении к винильному заместителю можно использовать нитрен (Tetrah.Lett.-1983.-Vol.24.-P.5169). Исходным для получения о-винилнитрена может служить о-бромбензилбромид. Последовательное использование реакции Виттига с ацетофеноном, а затем реактива Гриньяра с азидом натрия приводит к о-винилазиду. При его термолизе образуется 2,2-дизамещенный илид, миграция фенильной группы в котором в положение 3 приводит к ароматизации. Следует отметить, что выход 2-метил-3-фенилиндола невелик, и метод представляет скорее теоретический интерес.

е) Циклизация о-аллиланилинов с хлористым палладием

о-Аллиланилины циклизуются в 2-алкилиндолы под действием стехиометрического количества PdCl2. Видимо процесс идет через циклопалладированный интермедиат. 

 

(Tetrah.Lett/-1977-N 14.-P.1037, JACS-1978.-Vol. 100.-P.5800, JACS.-1980.-Vol.102.-P.3583, Helv.Chim.Acta.-1979.-Bd 62.-S.2581, JACS.-1984.-Vol.106.-P. 5759).

ж) Циклизация (о-аминофенил)алканолов  в присутствии катализаторов  платиновой группы на активированном угле

Первым шагом этого процесса, по-видимому, является дегидрирование (окисление) спиртов в соответствующие кетоны (Pat. 21508 Hung., C.A.-1982.-Vol.97.-109833)

з) Циклизация о-аминобензилкетонов. Методы синтеза исходных соединений

о-Аминобензилкетоны спонтанно циклизуются в индолы по следующей схеме:

За последние годы появилось  множество оригинальных методов  синтеза о-аминобензилкетонов, рассмотрение которых заслуживает внимания.

Взаимодействие о-галогенанилинов  с енолятами кетонов при облучении

(Tetrah.Lett.-1981.-Vol.37.-P.393) 

 

Доказательством тому, что реакция идет по S_RN1 механизму служат следующие экспериментальные факты:

• процесс не идет без облучения
• процесс ингибируется кислородом
• процесс региоселективен

В случае реализации альтернативного  дегидробензольного механизма была бы смесь региоизомеров, чего на практике не наблюдается.

Общая схема S_NR1 механизма Баннета пригодна и в этом случае:

(J.Org.Chem.-1980.-Vol.45.-P.1547; Tetrahedron.-1981.-Vol.37.-P.343)

Возможно химическое (CuI) и электрохимическое  инициирование процесса.(J.Chem.Soc.Chem.Comm.-1979.-N21.-P.950)

Перегруппировка типа гетероперегруппировки Коупа производных N-фенилгидроксиламина

Взаимодействие производных фенилгидроксиламина  с электронодефицитными алленами сопровождается сигматропной перегруппировкой, приводящей к получению индолов. Интермедиатами процесса служат о-аминобезилкетоны (Tetrah.Lett.-1984.-Vol.25.-P.1547).

Для получения N-незамещенного индола используют N-фенилнитроны. 

 

Для О-винилирования фенилгидроксиламинов можно использовать винилкарбоксилаты  в присутствии палладиевых катализаторов

(Tetrah.Lett.-1984.-Vol.25.-P.1547; Helv.Chim.Acta.-1985.-Bd 68.-S.1835; Helv.Chim.Acta.-1984.-Bd 67.-S.1647)

Новый путь к 4-замещенным индолам (предшественникам эргоалкалоидов) включает в себя аза-Кляйзеновскую  перегруппировку мета-замещенных N-аллиланилинов с последующим озонолизом двойной связи (Tetrah.Lett.-1984.-Vol.25.-P.3159)

 

 

Арилирование  по Мейервейну винилацетата или винилбромида солью о-нитрофенилдиазония приводит к эквиваленту о-нитробензилкетона, восстановление которого и внутримолекулярная циклизация дают замещенные индолы. (J.Org.Chem.-1983.-Vol.48.-P.2066)

Для получения 2-незамещенных индолов  используют производные о-аминофенилуксусного  альдегида. Так, на основе о-нитростирола получают 3-метилиндол (скатол) с высоким  выходом (J. Chem. Soc., Chem. Comm. -1981. -N 3. -P.82).

Приведенная схема является интересным примером применения двух различных  родиевых катализаторов - гомогенного  на стадии карбонилирования стирола  и гетерогенного на стадии избирательного восстановления нитрогруппы. Применение гомогенного родиевого катализатора региоселективно приводит к получению только разветвленных альдегидов.

Оригинальным  источником о-нитрофенилуксусного альдегида служит соль 5-нитроизохинолиния, которая под действием водного раствора TiCl3 дает 4-алкиламинометилиндол через стадии восстановления нитрогруппы и гидролитического расщепления пиридиниевого ядра (Heterocycles.-1980.-Vol.14.-P.101).

2.2. Образование связи С₍₃₎ - С_(3а)

Синтез Фишера - циклизация арилгидразонов под действием кислых агентов. Современные представления о механизме (Грандберг). Модификация синтеза Фишера - гетероциклизация циклических аналогов арилгидразинов (1-фенилпиразолидинов) с кетонами. Синтез триптаминов по Грандбергу.

Синтез  Фишера - один из самых распространенных и известных методов получения  широкого круга производных индола. В настоящее время принят следующий механизм процесса: 

 

В качестве катализатора чаще всего  используют протонные кислоты и  кислоты Льюиса ( ZnCl₂, ПФК, PCl₃ ), Известна методика, использующая взаимодействие гидрохлорида фенилгидразина и кетона в уксусной кислоте. В реакцию могут вступать фенилгидразоны кетонов, альдегтдов, кетокислот, кетоэфиров, дикетонов. При наличии в исходном кетоне двух метиленовых групп обычно образуется смесь индолов.

При использовании гидразонов метилкетонов образуются обычно 2-метилиндолы, то есть циклизация идет по более замещенной алкильной группе.

Длительное время дискутировался вопрос о механизме реакции Фишера: считать ли ее сигматропным или электрофильным процессом. На этот вопрос дали ответ  изящные работы И.И.Грандберга по индолизации 1,1-диарилгидразонов кетонов с заместителями различной электронной природы в фенильных ядрах. 

 

Если процесс замыкания цикла  электрофильный, то должно быть явное преимущество в образовании индола II. Поскольку экспериментально этого не наблюдается, то общепринятым сейчас считается [3,3]-сигматропный механизм. Ключевой стадией процесса является разрыв слабой связи N-N и образование прочной связи С-С.

Оригинальное  развитие получил синтез Фишера в  нашей лаборатории (Г.А.Голубева, Л.А.Свиридова) - использование циклических аналогов фенилгидразина - 1-фенилпиразолидинов (ХГС.-1970.-N3.-С.371).

Во-первых, циклическое строение гидразина  предполагает при взаимодействии с  кетонами образование енгидразина, который постулируется обычно в  качестве первого интермедиата в  синтезе Фишера. Во-вторых, если в обычном случае на последней стадии выделяется аммиак, то циклическое строение гидразина предопределяет сохранение аминогруппы в молекуле образующегося индола (аминоалкильный заместитель при атоме азота).

Другая  модификация синтеза Фишера (И.И.Грандберг) относится к карбонильной компоненте процесса и сразу позволяет получать триптамины (ДАН.-1972.-Т.176.-С.538).

В данном случае в реакции используются -галоген- или -аминопропилкетоны.

Реакция Коста - гетероциклизация гетероциклизация арилгидразидов кислот под действием кислых агентов. Направление процесса в зависимости от характера уходящей группы. Роль циклизующего агента.

Использование вместо гидразонов кетонов гидразидов кислот привело к открытию нового метода синтеза 2-аминоиндолов (А.Н.Кост, Ю.Н.Портнов, Г.А.Голубева) (см. обзор ХГС.-1985.-N9.-С.1153).  

 

Процесс может быть представлен  следующей схемой. Как и в синтезе  индолов по Фишеру первоначальным актом является таутомерное превращение гидразидной формы в енгидразинную с последующей [3,3]-сигматропной перегруппировкой, приводящей к образованию связи С-С (интермедиат III). Ароматизация интермедиата III может проходить двумя путями: (a) элиминирование группы HOPOCl₂ приводит к 2-аминоиндолам, тогда как путь (b) (элиминирование молекулы алкиламина) после гидролиза приводит к оксиндолам.  

 

Доказательством существования интермедиата III является образование дисульфидов, наряду с аминоиндолами, при использовании  тиогидразидов кислот.

Обычно в качестве катализатора используют галогениды фосфора, фосген и т.п.

Если  в качестве циклизующего агента используют реактив Вильсмайера-Хаака, то можно  сразу получать 3-ацил-2-аминоиндолы.

Синтез оксиндолов по Бруннеру

Следует отметить, что не только в  кислой среде, но и в щелочной фенилгидразиды кислот способны к образованию индольных  структур.

 

 

Синтез индолов из анилинов и 

-кетосульфидов

Aналогичная фишеровской [3,3]-сигматропная  перегруппировка с разрывом связи С-S и образованием связи С-С происходит под действием триэтиламина в сульфониевых солях, получаемых из N-хлоранилинов и -кетосульфидов (JACS.-1974.-Vol.96.-P.5495) :

Синтез индолов по Неницеску - конденсация п-бензохинонов с 

-аминокротонатами. Механизм процесса.

Синтез Неницеску используется для получения 5-гидроксииндолов, некоторые  из которых проявляют биологическую  активность (например, биогенный амин серотонин - 5-гидрокситриптамин).

Процесс включает сопряженное присоединение винилогов первичных или вторичных амидов к п-бензохинону с последующей циклизацией. (Пакетт, стр. 145).

Синтез индолов по Бишлеру - взаимодействие ариламинов с -галоген-, -окси-, -диазо- и 
-ариламинокетонами. Механизм и региоориентация процесса. Современные модификации метода.

Кислотно-катализируемая циклизация -(ариламино)кетонов осложняется тем, что в присутствии кислотных катализаторов ариламинокетоны могут изомеризоваться перед циклизацией. Это приводит к получению смеси изомерных индолов, если радикалы R₁ и R₂ не идентичны. 

 

 

 

Указанное равновесие (в зависимости отстроения кетона) может быть сдвинуто в одну сторону, что приводит к образованию только одного индола. Примером этому может служить образование только 2-фенилиндола при нагревании (фениламино)ацетофенона в присутствии HBr. 

 

Для того, чтобы сделать процесс  региоселективным разработана модификация  реакции Бишлера. Вместо фенацилбромидов (необходимых для получения (фениламино)ацетофенонов) в реакцию с анилином вводят (2-R- -оксоэтил)триметиламмонийбромиды (Изв.АНСССР. Сер. Химия. -1991. -N2. -С.509)

Вместо бромзамещенных кетонов  в реакции с анилином можно  использовать диазокетоны. (J.Org.Chem.-1956.-Vol.21.-P.1013).

Формирование связи  С₍₃₎ -С _(3а) за счет алкиланилинов, содержащих в алкильной цепочке группировки, способные атаковать орто-положение бензольного кольца (циклизация -(анилино)карбонильных соединений)

N-(Трифторацетил)-2-анилиноэтилацетали  образуют с высоким выходом  соответствующие N-(трифторацетил)индолы  в трифторуксусной кислоте с  избытком трифторуксусного ангидрида.

 

 

Этим  способом можно получать 3-замещенные индолы, используя скрытую форму  карбонильного соединения (2,4-дихлорбут-1-ен) и катализ ПФК.

 

 

(J.Org.Chem.-1971.-Vol.46.-P.778)

Циклизация о-галоген-N-аллиланилинов  с использованием металлокомплексного  катализа

Циклизация о-галоген-N-аллиланилинов  с использованием катализаторов Pd(0) или Ni(0) идет за счет внутримолекулярного арилирования двойной связи (Tetrah.Lett.-1976.-N 21.-P.1803, J.Org.Chem.-1980.-Vol.45.-P.2709, Tetrahedron.-1990.-Vol.46(5).-P.1385).  

 

Интересным вариантом использования  о-галоген-N-аллиланилинов в синтезе  индолов является путь, ключевой стадией  которого служит использование цирконоцен-стабилизированных  комплексов дегидробензола (JACS.-1994.-Vol.116.-P.11797).