Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Образующийся 3-метилениндолин в реакциях с различными енофилами может  подвергаться еновой реакции Альдера, образуя производные индолов:

Например, 

 

Аналогично можно использовать и о-галоген-N-виниланилины (Bull.Chem.Soc.Japan.-1986.-Vol.59.-P.927).

Окислительная каталитическая циклизация оснований Шиффа 

 

Циклизация  оснований Шиффа идет в достаточно жестких условиях с использованием алюмосиликатных катализаторов (Pat. 211338 (Fr). РЖХим.-1973.-Т. 14Н.-242).

Использование катализатора Кирби - ортофосфата  алюминия - позволяет получать 3-замещенные индолы конденсацией анилинов с низшими альдегидами (Bull.soc.chim.Belges.-1983.-Vol.92.-P.715).

По многочисленным патентным данным аналогично идет каталитическая конденсация анилина с виницанальными диолами. По-видимому, термическая дегидратация диолов сначала приводит к карбонильным соединениям.  

 

2.3. Образование связи  С₍₂₎ - С₍₃₎

Синтез Маделунга - внутримолекулярная циклизация о-алкиланлинов. Современные  экспериментальные модификации.

Внутримолекулярная циклизация о-алкиланилинов  идет в жестких условиях - в присутствии  сильных оснований при высоких температурах. (Gazz.chim.ital.-1963/-Vol.93.-P.1392). 

 

Современные модификации синтеза  Маделунга направлены на проведение реакции в более мягких условиях. Одной из таких модификаций является литиирование о-алкиланилидов. Предполагается, что ключевым в этом процессе является биметаллический интермедиат: 

 

R=t-Bu (87%), адамантил (59%)

(J.Org.Chem.-1981.-Vol.46.-P.4511, J.Org.Chem.-1973.-Vol.38.-P.1668)

Cледует обратить внимание на  возможность синеза этим методом  индолов с объемными заместителями  в положении 2 с хорошими выходами.

Следующая современная модификация реакции Маделунга заключается в использовании о-ациламинобензилфосфониевых солей. Активация о-алкильного заместителя в этом случае достигается за счет увеличения его СН-кислотности и создания хорошей уходящей группы. Фактически процесс представляет собой внутримолекулярную реакцию Виттига. (Synthesis.-1989.-N 5.-P.364)

Одна из современных модификаций  реакции Маделунга включает использование  викариозного нуклеофильного замещения. Концепция викариозного нуклеофильного замещения заключается в том, что многие карбанионы, имеющие уходящие группы Х, такие как Cl, Br, PhO, PhS, при карбанионном центре реагируют с нитроаренами, замещая водород в орто- и пара-положениях к нитрогруппе карбанионным остатком, но, в отличие от обычного нуклеофильного замещения, из промежуточного _Н-комплекса вместо водорода кольца, не способного к отщеплению в виде аниона, уходит группа Х (Acc.Chem.Res.-1987.-Vol.20.-P.282). Т.е. реакция проходит как инициируемое основанием -элиминирование.

X и Y - акцепторные заместители

Реакция идет как по пара-, так и по орто-положениям по отношению к нитргруппе, причем в последнем случае образуется удобный синтон для получения индолов. о-Алкильный заместитель в этой модификации реакции Маделунга активируется акцепторной группой Y, например, (Tetrahedron.-1986.-Vol.42.-P.5053).

 

 

Синтезы индолов с использованием о-алкилфенилизонитрилов. Использование  викариозного нуклеофильного замещения.

Вместо о-алкиланилинов в модифицированном синтезе Маделунга можно использовать о-алкилизоритрилы (Bull.Chem.Soc.Japan.-1984.-Vol.57.-P.73).

Попытки фиксации интермедиата А оказались  безуспешными, т.к. при действии электрофилов идет не 2-, а N-алкилирование.

Изонитрилы  можно использовать для получения 3-ацил- и 2,3-диалкилиндолов по следующим  схемам:

Для синтеза о-замещенных изонитрилов также можно использовать викариозное нуклеофильное замещение (Tetrah.Lett.-1984.-Vol.25.-P.4743).

Электроциклическое замыкание азометинов с СН-кислотной группировкой в орто-положении

[1,5]-Электроциклическое замыкание  связи С₍₂₎-С₍₃₎ происходит в азометинах, имеющих в орто-положении СН-кислотные группировки:

2.4. Образование связи С_(7а)-N

Циклизация (арилвинил)нитренов. Термохимические и фотохимические методы генерирования нитренов.

Образование пиррольного кольца идет за счет атаки нитрена по орто-положению бензольного кольца. Если атака идет по винильной группе, вместо индолов образуются пиридины. Так, термолиз 3-метил-2-аллил-2-фенил-2Н-азирина дает смесь 3-аллил-2-метилиндола (58%) и 31% азабицикла, который превращается при окислении в пиридин:

(Tetrah.Lett.-1978.-N 5.-P.433)

Можно генерировать нитрены фотохимически  из стирилизоцианатов:

(J.Hetrocycl.Chem.-1972.-Vol.9.-P.1325)

Реакции, идущие через  дегидробензол

При действии сильных оснований  замещенные -(о- и м-галогенфенил)- -гидроксиэтиламины образуют индолы по дегидробензольному механизму. (Chem.Ber.-1959.-Bd 92.-S.203) 

 

Доказательством дегидробензольного механизма служит возможность использования  как о-, так и м-галогенпроизводных.

2.5. Образование  связей С_(3а)-С₍₃₎ и С₍₂₎-N

Одновременное образование указанных  связей предполагает стратегию циклоприсоединения, а именно [3+2]-циклоприсоединения бисэлектрофилов к диметаллорганическим производным о-галогенанилинов.

2.6. Аннелирование бензольного кольца

Аннелирование бензольного кольца к пиррольному в синтезе индолов  встречается гораздо реже. Это  обусловлено, по-видимому, как меньшей  доступностью необходимых пиррольных предшественников, так и значительной лабильностью производных пиррола.

Однако  в качестве принципиальной возможности  использования такой стратегии  можно привести два примера:

Синтез индолов на основе 2-аллилпиррола

1,3-Диполярное присоединенение  нитрилоксида к аллилпирролу  приводит к образованию изоксазолина, гидрогенолиз которого дает -гидроксикетон, циклизующийся в индол под действием трифлатов Zn или Mg (Tetrah.Lett.-1985.-Vol.26(34).-P.4047):

Синтез из N-замещенных пирролов

На основе N-метоксикарбонилпиррола можно получать как 4-Н, так и 4-R-индолы по следующей достаточно сложной  схеме:

2.7.Одновременное образование  бензольного и пиррольного колец

Трансформация солей 3-нитропиридиния в индолы под действием N-алкилкетиминов

Недавно в нашей лаборатории  был открыт принципиально новый метод построения индольного ядра - трансформация солей алкил-3-нитропиридиния под действием N-алкилкетиминов.

Молекулярный  дизайн процесса можно представить  себе следующим образом:

Процесс идет в очень мягких условиях (20оС, ДМФА). Формально его можно  представить себе как внедрение  трехуглеродного фрагмента имина  между фрагментами расщепляющегося  катиона 3-нитропиридиния с элиминированием  нитрогруппы.

Схема процесса состоит из первоначального 4,6-мета-связывания бис-нуклеофильной енаминной формы кетимина с электрофильным пиридиноиевым ядром, последующего расщепления пиридинового кольца, ряда прототропных превращений, атаки -положением енаминного фрагмента интермедиата А по атому углерода, связанному с нитрогруппой в ациформе с образованием бициклической структуры В, разрыва трехчленного цикла с ароматизацией шестичленного кольца и образованием имина о-аминобензилкетона, который самопроизвольно циклизуется в индол:

(Tetrahedron.-1993.-Vol.40.P.4945)

В зависимости от строения исходных соединений выходы индолов могут достигать 90%. Этим методом синтезированы десятки индолов с различным числом, строением (в том числе и хиральными) и расположением алкильных заместителей.

2.8.Химические  свойства индолов

Индол - -избыточная 10 электронная система, которая включает в себя неподеленную пару электронов атома азота. В связи с этим индол представляет собой слабую NH-кислоту (рКа=16,97), способную образовывать металлические соли, например:

Соли лития, калия и магния образуются при взаимодействии индола с BuLi, t-BuOK и RMgX, соответственно. Образующийся индолил-анион амбидентен и способен реагировать с электрофилами по атому азота, или атому углерода в положении 3. Направление процесса, также как и в случае пиррола, в существенной степени определяется природой металла и условиями проведения реакции. Так, для ионных солей натрия и калия алкилирование идет по атому азота, особенно в случае жестких электрофилов. К такому же результату приводит использование диполярных апротонных растворителей, эффективно сольватирующих катион металла.

Соли  лития и магния алкилируются по положению 3, например:

N-Замещенные индолы селективно  литируются по положению 2. Например, взаимодействие литированных 1-арилсульфонилиндолов (эта защитная группа легко  удаляется) с электрофилами представляет  собой удобный способ получения  2-замещенных индолов:

Удобной защитной группой служит также  диметиламинометильный заместитель, который легко элиминируется  при действии боргидрида натрия (J.Org.Chem. - 1990. - Vol. 55. - P. 3688):

 

 

Реакции электрофильного  замещения

Аналогично пирролу индол ацидофобен, поэтому выбор условий электрофильного  замещения требует тех же самых  предосторожностей, что и в случае пиррола.

Существенным отличием от пиррола  является ориентация электрофилов в  положение 3, что обусловлено более  эффективной стабилизацией катиона, образующегося при замещении  по положению 3 (при написании мезомерных стуктур следует учитывать лишь те, в которых не происходит нарушения арматичности аннелированного бензольного кольца):

Катион, образующегося при атаке  электрофилом по положению 3, эффективно стабилизирован с участием атома азота, тогда как для изомерного катиона невозможна стабилизация без нарушения ароматичности бензольного кольца. Коэфициенты ВЗМО на атоме С₍₃₎ выше, чем на атоме углерода С₍₂₎. Таким образом, пиррольный фрагмент индольного ядра приобретает выраженный енаминный характер.

Реакции электрофильного замещения

Вступающая группа	Реагенты и условия
NO2	PhCONO2
Br	N-бромсукцинимид, CCl4, 80oC
Cl	N-хлорсукцинимид, МеОН, 20оС
CHO	Me2NCHO, POCl3, 25-30oC
COMe	Ac2O, нагревание
CH2CH2NO2	CH2=CHNO2, 0-20oC
CH2CH2COMe	CH2=CHCOMe, AcOH, Ac2O, 100oC
CH2NMe2	CH2O, Me2NH, AcOH, 20oC
N=N-Ph	PhN2+Cl-, водн. КОН, 0оС
SO3H	Py· SO3, нагревание

Если в положении 3 уже есть заместитель, то реакции электрофильного замещения носят более сложный характер:

При наличии заместителя в положении 3 происходит ипсо-атака электрофилом, а затем миграция одного из заместителей в положение 2.

Для 2,3-дизамещенных индолов реакции  электрофильного замещения идут по бензольному кольцу.

Окисление 

 

Индол легко окисляется килородом воздуха  с образованием индоксила, который  способен к радикальной димеризации. Именно этими процессами обусловлена неустойчивость индола при хранении на воздухе.

3-Замещенные индолы при окислении  образуют пероксиды:

 

 

Восстановление 

 

Индол можно избирательно восстанавливать  по 5- или 6-членному циклу. Наибольший синтетический  интерес представляет восстановление пиррольного кольца, которое можно  осуществить гидридами металлов в кислой среде (с промежуточным образованием катиона), или каталитически. В современном варианте гидридного восстановления используется комплексный восстановитель Me₃N-BH₃.

Образующийся индолин используют по методу А.П.Терентьева-М.Н.Преображенской для селективного введения в положение 5 электрофильных заместителей по следующей  схеме:

Посколько индолин является по существу алкиланилином, то реакции электрофильного  замещения идут в пара-положение по отношению к атому азота (возможно также образование небольших количеств орто-изомера). Последующая окислительная ароматизация позволяет достаточно селективно получать 5-замещенные индолы. В качестве окислителя в данном случае чаще всего используют хлоранил.

2.9. Бензофураны  и бензотиофены

2.9.1. Общие методы синтеза

а) Образование связи С ₍₃₎ - С _(3а)

Циклизация

-фенокси- или -тиофеноксикарбонильных соединений в условиях реакции Фриделя-Крафтса

Алкилирование натриевых солей  фенолов и тиофенолов -галогенкарбонильными соединениями приводит к -фенокси- или -тиофеноксипроизводным, которые затем конденсируются в присутствии кислот Льюиса

 

 

(Пакетт, стр. 149)

При действии ПФК и использовании  соответствующих ацеталей образуются 2,3-незамещенные бензотиофены.

 

 

б) Образование связи С ₍₂₎ - С ₍₃₎

Внутримолекулярная альдольная конденсация  или конденсация Кляйзена замещенных альдегидов и кетонов