Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Этот илид в ацетонитриле экзотермически реагирует с цианоацетиленом  или цианохлорацетиленом:

Сначала образуется неустойчивый дигидроиндолизин, который дегидрируется избытком ацетилена.

С ацетилендикарбоновым эфиром реакцию  ведут в присутствии дегидрирующих  агентов (NaH или Pd/C).

В случае 3-метилпиридинийилида образуются оба возможных изомера с преобладанием 8-метилиндолизина.

2.12. Химические  свойства бензофуранов

По сравнению с индолом в  бензофуране очень слабо проявляется ароматический характер пятичленного цикла. Кроме того, в отличие от индола, электрофильное замещение идет по положению 2, а не 3. По-видимому, это связано с недостаточной стабилизацией атомом кислорода 3Н-катиона. Бензофуранам, также как и фуранам, свойственно раскрытие фуранового цикла под действием минеральных кислот и полимеризация под действием кислот Льюиса.

Формилирование бензофуранов по Вильсмейеру  идет с посредственными выходами:

Галогенирование бензофурана идет по механизму присоединения-отщепления и приводит к образованию смеси 2- и 3-галогенбензофуранов:

Литирование бензофуранов по положению 2 обеспечивает мягкий и селективный  подход к введению электрофилов в  положение 2.

3-Литийбензофуран, получаемый обменом атома галогена в 3-галогенбензофуранах, термически неустойчив и раскрывается с образованием 2-гидроксифенилацетилена. Этот тип раскрытия характерен для неароматических -литированных эфиров енолов.

Для бензофуранов характерны реакции  циклоприсоединения (особенно [2+2]) по связи  С₍₂₎-С₍₃₎.

2.13.Химические свойства бензотиофенов

Пятичленный фрагмент бензотиофена более  стабилен, чем в случае бензофурана. Окисление бензотиофена пероксидом водорода идет по атому серы: 

 

Восстановление натрием в спирте также затрагивает только пятичленный  цикл:

Реакции электрофильного замещения  аналогично индолу преимущественно идут по положению 3, хотя обычно образуется смесь изомеров. Активность бензотиофена в этих процессах меньше, чем у тиофена.

 

 

Ацилирование бензотиофенов  идет в обычных условиях реакции Фриделя-Крафтса, галогенирование не требует применения катализатора. Селективное литирование бензотиофена бутиллитием в положение 2 обеспечивает надежный метод введения различных электрофилов в -положение.

3-Литийбенотиофен ведет себя  аналогично соответствующему литированному  бензофурану, но при -80^оС он устойчив и реагирует с различными электрофилами с высоими выходами.

Для бензотиофена характерны разнообразные виды реакций циклоприсоединения по связи С₍₂₎-С₍₃₎: [2+2]-циклоприсоединение, 1,3-диполярное циклоприсоединение и реакция Дильса-Альдера:

 

 

2.14.Химические  свойства изоиндолов

Реакции электрофильного замещения  в изоиндолах идут по положениям 1 и 3, соответствующим 

-положениям в их моноциклическом аналоге - пирроле. Реакционная способность этих положений в изоиндоле выше, чем в пирроле.

Так, ацилирование изоиндолов уксусным ангидридом не требует применения катализатора. Легко идут реакции со слабыми электрофилами, такими как реактив Вильсмейера и соли диазония.

2.15.Химические  свойства индолизинов

Реакции электрофильного звамещения в индолизине идут очень легко, так  ацилирование уксусным ангидридом, например, не требует применения катализатора. Легко идут реакции со слабыми электрофилами - реакция Манниха, азосочетание. Электрофильный заместитель вступает в положение 3, а если оно замещено, то в положение 1.

 

 

При каталитическом гидрировании восстанавливается  обычно шестичленный цикл, но в кислой среде происходит восстановление соответствующего катиона по связи С₍₁₎-С₍₂₎.

Одним из самых интересных свойств  индолизинового бицикла является его  способность к изомеризационной рециклизации, обнаруженная А.Н.Костом, Р.С.Сагитуллиным и С.П.Громовым. Так, активированные наличием нитрогруппы в шестичленном цикле индолизины под действием оснований превращаются в нитроиндолы. Процесс предполагает присоединение гидроксила по шестичленному циклу, его последующее раскрытие с разрывом связи C-N и рециклизацию с образованием новой связи С-С. (ДАН СССР. - 1976. - Т. 230. - С. 1106).

3.Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами

3.1. 1,2-Азолы

Z=NH - пиразол, Z=O - изоксазол, Z=S - изотиазол

Классификация синтезов по типу образующейся связи: 

3.1.1. Образование связей N - C₍₃₎ и Z - C₍₅₎

Синтез пиразолов и  изоксазолов взаимодействием 1,3-дикаобонильных соединений или их скрытых форм с  гидразином иди гидроксиламином

Пиразолы и изоксазолы получают при взаимодействии 1,3-дикарбонильных соединений или их скрытых форм с гидразином или гидроксиламином в мягких условиях;

Y = H, Alk, Ar, CN, CO₂Et

Вместо 1.3-дикарбонильных соединений можно использовать ацетиленовые кетоны (та же степень окисления), или эфиры енолов.

 

Нитрилы -кетокислот дают 5-аминопроизводные: 

, -Ненасыщенные кетоны образуют в аналогичных превращениях дигидроструктуры - пиразолины и изоксазолины:

Можно привести несколько конкретных примеров использования  -дикарбонильных соединений и их скрытых форм в синтезе 1,2-азолов(Пакетт, стр. 168-169).  

 

 

 

Использование метилгидразина приводит к образованию двух изомерных  пиразолов - 1,3-диметил-4-фенил- и 1,5-диметил-4фенилпиразолам - с преимущественным образованием первого.

Несимметричные дикарбонильные соединения и их аналоги при реакции с гидроксиламином или монозамещенными гидразинами также образуют смесь изомеров:

 

 

 

Выбор исходного соединения с сильно сильно отличающейся "карбонильной" активностью 1,3-функций позволяет  проводить процесс региоселективно. Так, при взаимодействии соединения, содержащего альдегидную группу и енаминный фрагмент, с гидроксиламином образуется только один изоксазол за счет предпочтительной атаки группой NH₂ гидроксиламина по альдегидной группе:

 

Аналогичная ситуация наблюдается при реакции , -непредельного - -хлоркетона с фенилгидразином (Пакетт, стр. 169) :

В этом случае образуется только 1,5-дифенил-3-этилпиразол.

Следует отметить, что при взаимодействии с этиленовыми или ацетиленовыми  кетонами образование смеси изомеров может определяться местом первоначальной атаки атомом азота гидразина  или гидроксиламина: 1) атака по карбонильной группе; 2) нуклеофильное присоединение к непредельной связи по Михаэлю.

Современные представления о механизме  взаимодействия 1,3-дикарбонильных соединений с гидразином или гидроксиламином (Tetrahedron.-1987.-Vol.43.-P.5171) развиты на основе кинетических и спектральных исследований:  

 

 

 

Быстрыми стадиями процесса являются последовательное образование моногидразиналя  и циклического гидразиналя. Стадии поэтапного отщепления воды от 3,5-дигидроксипиразолидина определяют скорость процесса. 

 

3.1.2. Образование связей С₍₃₎ - С₍₄₎ и С₍₅₎ - Z

Синтез пиразолов и  изоксазолов реакцией 1,3-диполярного  циклоприсоединения ацетиленов к диазоалканам и нитрилоксидам

Как и большинство рассмотренных  ранее случаев одновременное  образование двух связей осуществляется на основе процесса 1,3-диполярного циклоприсоединения. Диполярофилами служат ацетилены, в  качестве 1,3-диполей для синтеза  пиразолов используют диазоалканы, а изоксазолов - нитрилоксиды.

Например, реакция диазометана  с формилацетиленом в мягких условиях дает 3-формилпиразол:

Наилучшие выходы получаются при  наличии акцепторных заместителей у кратной связи.

Необходимые для синтеза изоксазолов  нитрилоксиды генерируют in situ действием щелочи на хлоргидроксамовые кислоты: 

 

Процесс можно представить себе как первоначальную нуклеофильную  атаку атомом кислорода тройной  связи с последующим электроциклическим замыкание изоксазольного цикла:

 

 

3.1.3. Образование связи N - Z

Синтез пиразолов и  изоксазолов расширением азиринового  цикла под действием карбонилов металлов

Общая схема раскрытия азиринового  цикла под действием карбонилов металлов заключается в разрыве  связи С₍₃₎-N с образованием нитренового интермедиата, который циклизуется по гетероатому боковой цепи.

Выбирая подходящий фрагмент =Х-Y, можно  получить как изоксазолы, так и пиразолы с высокими выходами. (Heterocycles.-1984.-Vol.22.-P.859-873)  

 

 

 

 

 

Синтез изотиазолов  из

-иминонитрилов последовательным действием сероводорода и хлораминов

При действии сероводорода на -иминонитрилы происходит образование -иминотиоамидов, которые под действием хлорамина циклизуются в 5-аминоизотиазолы.

 

 

Роль хлорамина, по-видимому, сводится к предварительному хлорированию иминной  группы. ( Пакетт, стр. 171) 

 

Каталитический синтез изотиазолов из пропилена, SO₂ и аммиака

В промышленности изотиазолы получают взаимодействием пропилена, диоксида серы и аммиака в присутствии активированной окиси алюминия при 200оС.

 

 

3.1.4. Рециклизация других гетероциклов

Синтез изотиазолов из солей дитиолания

Перхлораты дитиолания под действием  аммиака с высокими выходами рециклизуются  в изотиазолы, по-видимому, по ANRORC-механизму.  

 

(Пакетт, стр. 171) 

 

Рециклизация изоксазолов  в пиразолы под действием гидразина

В предыдущем примере возможность  нуклеофильной рециклизации ядра достигалась  образованием соли. Другим вариантом  активации может служить введение в молекулу азола акцепторных заместителей. Так, 3-карбокси-5-фенилизоксазол под действием гидразина рециклизуется в соответствующий пиразол:

 

 

Синтез пиразолов рециклизацией 

-пиронов, хромонов и хинолинов под действием гидразина

Рециклизации в азолы могут  подвергаться и шестичленные гетероциклы. Эти гетероциклы должны легко  раскрываться под действием гидразина и иметь в ядре функциональную группу, способную участвовать в образовании нового азольного ядра. Этим требованиям удовлетворяют -пироны и хромоны. По-видимому, процесс идет по следующей схеме:

Аналогично реагируют и 2-метил-4-хлорхинолины:

 

 

3.1.5. Образование связей N - C или C - Z при синтезе бензаннелированных азолов

Синтез индазолов и  бензизоксазолов конденсацией о-карбонилфенилгидразинов  и о-карбрнилфенилгидроксиламинов

При наличии в орто-положении фенилгидразина или -гидроксиламина карбонильной группы происходит образование бензаннелированных азолов:

Кетоны (R=Alk) циклизуются самопроизвольно, но карбоновые кислоты (R=OH) требуют применения дегидратирующих средств (например, PCl₅ ). 

 

Синтез индазолов и  бензизоксазолов циклизацией активированных гидразонов о-галогенфенилкетонов или их цис-оксимов

Амино- и гидроксильная группы гидразонов и оксимов ароматических кетонов способны нуклеофильно атаковать орто-углеродный атом ядра, несущий галоген, при условии активации ядра акцепторным заместителем.

Интересно отметить, что в реакцию вступают тольо цис-оксимы. Этот факт используют для определения конфигурации оксимов.  

 

Синтез бензотиазолов  конденсацией о-карбонилфенилсульфенхлоридов с аммиаком

Для аннелирования к бензолу  изотиазольного цикла используют реакцию  о-карбонилфенилсульфенхлорида с аммиаком:

 

 

Синтез бензоизотиазолов окислительной циклизацией о-метилфенилсульфониламидов

Исходным соединением для получения  широко известного производного бензоизотиазола - сахарина - служит о-метилфенилсульфониламид, окисление метильной группы которого приводит к промежуточному образованию соответствующей карбоновой кислоты. Последующее образование изотиазольного цикла идет за счет внутримолекулярного образования амида:

 

 

Ситез индазолов конденсацией о-толилдиазониевых солей

Некоторые о-толилдиазониевые соли самопроизвольно циклизуются в индазолы. Хорошие выходы получаются только в тех случаях, когда метильная группа активирована орто- или пара-акцепторным заместителем.

 

 

Синтез индазолов внутримолекулярной циклизацией N-нитрозо-о-толуидинов

Внутримолекулярная конденсация N-нитрозо-о-толуидинов в мягких условиях приводит к индазолам: