Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Окисление хинолина пероксидом водорода или надкислотами приводит, к образованию N-оксидов, в которых, также как  и в ряду пиридина, облегчается  электрофильное замещение и изменяется его региоориентация. Так, N-оксид хинолина легко нитруется в положение 4. Как известно, N-оксидная группировка способствует и нуклеофильному замещению, что дает возможность легко замещать, например, ввденную электрофильно нитрогруппу на различные нгуклеофилы:

Интересным свойством N-оксида хинолина является их способность при облучении  УФ светом претерпевать различные перегруппировки. Одним из направлений при этом служит образование хинолона-2, которое идет через промежуточное образование трехчленного цикла, его электроциклическое раскрытие и миграцию протона. Другим вариантом превращения трициклического интермедиата является [1,5]-сигматропная перегруппировка в изомерный трицикл, электроциклическое раскрытие которого ведет к расширению пиридинового кольца в термодинамически более стабильный семичленный цикл:

 

 

5.4. Методы  синтеза пиримидинов 

 

пиримидин

Производные пиримидина являются компонентами нуклеиновых кислот и важнейшими лекарственными препаратами (производные барбитуровой кислоты):

Одним из возможных методов синтеза  пиримидинового ядра является образование  связей N₍₁₎-C₍₆₎+N₍₃₎-C₍₄₎, что предполагает использование трехуглеродного бисэлектрофильного и бинуклеофильного фрагментов

трехуглеродный фрагмент	N-C-N
бисэлектрофил	бинуклеофил
1,3-дикарбонильное соединение	производные  мочевины  тиомочевины  гуанидин - NH=C(NH2)2

Выбор реагентов осуществляется на основе ретросинтетического анализа конкретных моделей. Например, синтез 4,5-диметилтиопиримидона предполагает использование в качестве бисэлектрофильного трехуглеродного фрагмента ацетилацетона, а бинуклеофила - тиомочевины.

4,5-диметилтиопиримидон

Аналогичный ретросинтеический анализ молекулы 6-аминоурацила позволяет  выбрать в качестве исходных соединений цианоуксусный эфир и мочевину:

6-аминоурацил

Синтез 5-метил-2-фенилпиримидин-4,6-диона  на основании такого же подхода осуществляют из диэтилмалоната и бензамидина:

Каждый из предложенных на основании  ретросинтетического анализа вариантов  осуществлен на практике:

Эквиваленты и скрытые формы 1,3-дикарбонильных соединений также используются в  качестве бисэлектрофильного фрагмента. Так, взаимодействие пропиоловой кислоты  с мочевиной приводит к получению  урацила.

Для синтеза цитозина используют диэтилацеталь  циануксусного альдегида и мочевину:

Остальные методы получения пиримидинов носят более частный характер.

Для синтеза незамещенного пиримидина в качестве источника атома углерода С₍₂₎ используют формамид, который переаминирует енаминокетон I. Процесс идет по следующей схеме:

Замыкание цикла сопровождается отщеплением  формильной группы.

Тримеризация ацетонитрила в присутствии  основания приводит к образованию 2,4-диметил-6-аминопиримидина:

К формированию пиримидинового ядра приводит реакция Дильса-Альдера  гетероциеновой системы 1,3,5-триазина с  иниминами (диеновый синтез с обратными  электронными требованиями):

5.5.Химические  свойства производных пиримидина

Атомы азота в молекуле пиримидина обладают основными свойствами. Алкилирование  приводит к образованию четвертичных солей.

Для урацила и тимина характерно ацилирование атомов азота в присутствии  оснований, что обусловлено значительной NH-кислотностью этих производных.

N-Оксиды пиримидина получают  окислением пероксидом водорода  или м-хлорпербензойной кислотой.

Реакции электрофильного  замещения в ряду пиримидина

Электрофильное замещение в  самом пиримидине затруднено в еще  большей степени, чем в пиридине. При введении донорных заместителей процесс электрофильного замещения становится возможным. В качестве примеров производных пиримидина, активированных к электрофильному замещению, можно привести пиримидоны и аминопиримидины. При одном донорном заместителе успешно идет нитрование и галогенирование в основном по положению 5.

Для слабых электрофилов (реакции  Манниха, азосочетание, нитрозирование) необходимо наличие в молекуле двух донорных заместителей.

Так, 4,6-диаминопиримидин легко нитрозируется по положению 5, а восстановление нитрозосоединения дает 4,5,6-триаминопиримидин - исходное соединение для синтеза производных пурина.

Очень удобной моделью для осуществления  процессов электрофильного замещения  является урацил. Замещение идет также по положению 5.

Электрофильное замещение в  молекуле урацила

Электрофил	Условия реакции	Выход, %
NO2+	HNO3 (d=1,5), 75oC	90
Br+	Br2, H2O, 100oC	90
Cl+	N-хлорсукцинимид, AcOH, 50oC	52
F+	F2, AcOH, 10oC	92
CH2=N+Me2	(CH2O)n, Me2NH, 78oC	76
+CH2Cl	(CH2O)n, HCl, 80oC	57

Бромирование урацила в водном растворе идет по механизму присоединения-отщепления:

Нуклеофильное замещение

Хорошо уходящие группы в положениях 2, 4 и 6 легко замещеются нуклеофилами.

На примере 4-хлорпиримидина показано, что в промежуточно образующемся анионном -комплексе отрицательный заряд эффективно делокализуется обоими атомами азота. Аналогичное явление наблюдается и для атомов галогена в положениях 2 и 6. Замещение в положении 4, как правило, происходит легче, чем в полод\жении 2, что создает предпосылки для процедения селективных реакций. Например, в 2,4-дихлорпиримидине селективно замещается на метоксигруппу атом хлора в положении 4:

Помимо атома галогена, замещаться способны и другие уходящие группы:

Даже метоксигруппа может быть вытеснена более сильными нуклеофилами:

Реакции замещения, идущие по ANRORC-механизму

Примером реакции замещения, идущей через стадии присоединения нуклеофила, раскрытия цикла и повторной циклизации, может служить замещение атома хлора в молекуле 2-хлор-4-фенилпиримидина. Механизм процесса был установлен на основании экспериментов с изотопными метками.

По аналогичному механизму идет и перегруппировка Димрота 1-алкил-2-иминопиримидинов под действием оснований в  соответствующие 2-алкиламинопиримидины:

Маршрут процесса был подтвержден  выделением оксима альдегида, образующегося  при раскрытии цикла.

5.6. Методы  получения пуринов

Пурины представляют собой конденсированную систему пиримидина с имидазолом.

Ретросинтетический анализ предполагает два основных варианта построения пуринового бицикла  
а) синтезы на основе пиримидина (синтез Траубе);  
б) аннелирование пиримидинового кольца к имидазольному.

При реализации синтеза Траубе (путь а), наиболее распространенного в  химии пуринов, в качестве фрагмента R₃CXY используются муравьиная кислота, уксусный ангидрид, мочевина, серуглерод и др.

Практически все синтезы идут с  промежуточным ацилированием одной  из аминогрупп диаминопиримидина.

Путь б) - синтезы на основе производных  имидазола. В качестве примеров можно  привести следующие синтезы:

1. Нагревание 5-аминоимидазол-4-карбоксамида  с муравьиной кислотой:

2.Циклизация 4-амино-5-цианоимидазола  с тиоимидатами идет с отщеплением  безилсульфида и образованием  на первой стадии амидина, который  затем циклизуется в 2-мтил-6-аминопурин.

3.Использование в качестве циклизующего  агента карбодиимида открывает  возможности синтеза производных  гуанозина. Образование цикла  происходит при восстановительном  элиминировании бензильной группы  и элиминировании аммиака, этоксикарбонильная группа легко удаляется щелочным гидролизом.

4.Синтез аденина можно осуществить  пентамеризацией HCN в замерзшем  водно-аммиачном растворе:

 

 

Химические  свойства пуринов

1. Нуклеофильные свойства атомов азота проявляются в способности к алкилированию и ацилированию. Алкилирование пурина диметилсульфатом в водном растворе идет по атому азота N₍₉₎, а алкилирование и ацилирование аденина в зависимости от условий может идти как по атому азота N₍₃₎, так и N_(9).

2. Реакции электрофильного замещения  находят лишь ограниченное применение  в связи с малой активность  гетероцикла к электрофильной  атаке. Практически единственным примером служит бромирование пурина по положению 8.

3. Нуклеофильное замещение.

Атомы галогена в различных положениях обладают различной способностью к электрофильному замещению, что, также как и в пиримидинах, создает возможность для проведения селективных процессов. Так, атом хлора легче замещается в положении 6, чем 2.

В 2,6,8-трихлорпурине атом хлора  в положении 8 наименее подвижен, что  связано с образованием N-аниона в щелочной среде. В случае 7- и 9-алкилпроизводных образование аниона становится невозможным  и нуклеофильная атака идет по положению 8:

4.Перегруппировка Димрота

Пиримидиновое ядро пуринового бицикла, также как и сам пиримидин, способно участвовать в процессах, идущи по ANRORC-механизму, например, подвергаться перегруппировке Димрота:

Пиримидины  и пурины - компоненты нуклеиновых  кислот

Нуклеиновые кислоты - линейные полимерные молекулы, состоящие из чередующихся углеводных и фосфодиэфирных остатков. Фргменты углеводов в фуранозной форме связаны с положением 1 пиримидиновых или пуриновых оснований. Широко известная "двойная спираль" образуется за счет водородных связей при специфическом спаривании двух азотистых оснований: аденина с тимином и гуанина с цитозином.

Первичная структура:

 

 

Сдваивание нуклеиновых оснований: