Общая фармакология

В экспериментах при денервации сосудов эфедрин оказывает лишь слабое сосудосуживающее действие, а адреналин действует сильнее, чем обычно в связи с увеличением количества адренорецепторов при симпатической денервации (рис. 31).

Эфедрин отличается от адреналина меньшей активностью, большей стойкостью (эффективен при назначении внутрь) и более продолжительным действием.

Эфедрин суживает кровеносные сосуды и стимулирует работу сердца. В связи с этим эфедрин повышает артериальное давление; длительность действия – 1–1,5 ч.

При очень частом введении эфедрина эффект его быстро уменьшается. Такое явление обозначают термином «тахифилаксия» (быстрое привыкание).

Сосудосуживающее действие эфедрина проявляется и при местном применении – при нанесении его растворов на слизистые оболочки. В случае воспаления слизистых оболочек сужение кровеносных сосудов ведёт к уменьшению явлений воспаления.

Эфедрин расслабляет мышцы бронхов.

Эфедрин стимулирует ЦНС, в частности жизненно важные центры, – дыхательный и сосудодвигательный. Обладает умеренными психостимулирующими свойствами.

Рис. 31. Влияние эфедрина и адреналина на тонус кровеносных сосудов. Э – эфедрин; Адр – адреналин. При сохранённой иннервации сосудов эфедрин и адреналин могут вызывать одинаковое повышение тонуса сосудов. При денервировании сосудов действие эфедрина значительно ослабляется, а действие адреналина усиливается.

 

Показания к применению эфедрина:

1. бронхиальная астма (для купирования приступов препарат вводят под кожу, для их предупреждения назначают внутрь);
2. аллергические заболевания (сенная лихорадка, сывороточная болезнь и др.);
3. риниты (в виде капель в нос);
4. артериальная гипотензия во время хирургических операций (в частности, при спинномозговой анестезии), при травмах; возможно внутримышечное или внутривенное введение;
5. угнетение ЦНС (в частности, нарколепсия);
6. энурез (стимуляция центральной нервной системы облегчает просыпание при позывах к мочеиспусканию);
7. миастения.

Эфедрин назначают внутрь, а также вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно. Побочные эффекты эфедрина:

– нервное возбуждение;

– тремор рук, бессонница;

– сердцебиение;

– повышение артериального давления;

– задержка мочеиспускания;

– потеря аппетита.

Противопоказан эфедрин при артериальной гипертензии, атеросклерозе, тяжёлых органических поражениях сердца, при нарушениях сна. К эфедрину возможна лекарственная зависимость.

Амфетамин (Amphetamine; фенамин) сходен по свойствам с эфедрином. Однако в значительно большей степени оказывает стимулирующее влияние на высшую нервную деятельность, проявляя выраженное психостимулирующее действие. При применении фенамина в качестве психостимулятора симпатомиметическое действие препарата проявляется в виде тахикардии, повышения артериального давления.

Симпатомиметическое действие оказывает тирамин, который содержится во многих пищевых продуктах (сыр, вино, пиво, копчености). В обычных условиях тирамин инактивируется МАО в основном в стенке кишечника. Однако при употреблении указанных продуктов на фоне действия ингибиторов МАО проявляется симпатомиметическое действие тирамина – возможно значительное повышение артериального давления.

 

Средства, блокирующие адренергические синапсы

8.3. Адреноблокаторы

Адреноблокаторами называют вещества, блокирующие адренорецепторы. В соответствии с разными типами адренорецепторов эту группу веществ делят на:

1) α-адреноблокаторы;

2) β-адреноблокаторы;

3) α-, β-адреноблокаторы.

α-Адреноблокаторы

α1-Адреноблокаторы

К α1-адреноблокаторам относятся празозин (Prazosin; минипресс, польпрессин), теразозин (Terazosin; корнам), доксазозин (Doxazosin; тонокардин, кардура). Эти препараты расширяют артериальные и венозные сосуды; снижают артериальное давление. Расслабляют гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры. Празозин действует 6 ч, теразозин и доксазозин – 18–24 ч.

Применяют указанные препараты при артериальной гипертензии. Кроме того, они эффективны при задержке мочеиспускания, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Побочные эффекты α1-адреноблокаторов:

– умеренная рефлекторная тахикардия;

– ортостатическая гипотензия;

– заложенность носа (расширение сосудов слизистой оболочки носа);

– периферические отеки;

– учащенное мочеиспускание.

Тамсулозин (Tamsulosin; омник) блокирует в основном α1А-адренорецепторы и в связи с этим избирательно расслабляет гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры; артериальное давление существенно не изменяется. Применяют тамсулозин внутрь при задержке мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Альфузозин (Alfuzosin; дальфаз) – α1-адреноблокатор. Оказывает выраженное расслабляющее действие на гладкие мышцы треугольника мочевого пузыря, уретры, предстательной железы. Препарат назначают внутрь 1–2 раза в сутки при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

α2-Адреноблокаторы

Йохимбин (Yohimbine) – алкалоид коры дерева, произрастающего в Западной Африке (Corynanthe yohimbe). В связи с блокадой пресинаптических α2-адренорецепторов в ЦНС йохимбин оказывает центральное стимулирующее действие, в частности способствует повышению полового влечения. За счёт блокады периферических α2-адренорецепторов расширяет кровеносные сосуды, увеличивает кровонаполнение кавернозных тел и улучшает эрекцию.

Йохимбин оказывает антидиуретическое действие (возможно, стимулирует секрецию антидиуретического гормона).

Применяют йохимбин в качестве средства при импотенции. Назначают внутрь 1–3 раза в день.

Побочные эффекты йохимбина:

– повышенная возбудимость;

– тремор;

– некоторое снижение артериального давления;

– тахикардия;

– головокружение;

– головная боль;

– диарея.

α1-, α2-Адреноблокаторы

Фентоламин (Phentolamine) блокирует постсинаптические α1-адренорецепторы и внесинаптические α2-адренорецепторы. Поэтому фентоламин снижает стимулирующее влияние симпатической иннервации и циркулирующих в крови адреналина и норадреналина на кровеносные сосуды и вызывает их расширение.

В то же время фентоламин блокирует пресинаптические α2-адренорецепторы норадренергических окончаний и увеличивает высвобождение норадреналина. Это ограничивает сосудорасширяющее действие фентоламина (рис. 32).

Рис. 32. Влияние фентоламина на адренергическую иннервацию кровеносных сосудов. Фентоламин блокирует пресинаптические α2-адренорецепторы и увеличивает высвобождение норадреналина. Фентоламин блокирует постсинаптические α1-адренорецепторы и препятствует действию норадреналина.

 

Фентоламин расширяет артериальные и венозные сосуды, снижает артериальное давление, вызывает выраженную тахикардию. Тахикардия возникает рефлекторно, а также из-за усиленного высвобождения медиатора – норадреналина – в сердце (связано с блокадой пресинаптических α2-адренорецепторов) (рис. 33).

Рис. 33. Влияние фентоламина на выделение норадреналина в сердце. Фентоламин блокирует пресинаптические α2-адренорецепторы и увеличивает высвобождение норадреналина, который стимулирует β1-адренорецепторы клеток синоатриального узла и повышает частоту сокращений сердца.

 

Фентоламин оказывает выраженное гипотензивное действие при феохромоцитоме (опухоль мозгового вещества надпочечников, выделяющая в кровь избыточные количества адреналина). На фоне блокады α1- и α2-адренорецепторов адреналин, выделяемый опухолью, еще больше снижает артериальное давление, стимулируя β2-адренорецепторы сосудов (рис. 34).

Феохромоцитому обычно удаляют хирургическим путём. Фентоламин используют для профилактики гипертензивных кризов перед операцией, во время операции и в случаях, когда операция невозможна.

Кроме того, фентоламин применяют при спазмах периферических сосудов (синдром Рейно, облитерирующий эндартериит).

 

Рис. 34. Сравнение гипотензивного действия фентоламина при эссенциальной гипертензии и феохромоцитоме. При феохромоцитоме на фоне блокады α1- и α2-адренорецепторов стимулирует β2-адренорецепторы и ещё больше снижает артериальное давление.

 

Побочные эффекты фентоламина:

• выраженная тахикардия;
• головокружение;
• заложенность носа (набухание слизистой оболочки носа вследствие расширения сосудов);
• ортостатическая гипотензия;
• повышение секреции слюнных желез и желез желудка;
• диарея;
• нарушение эякуляции.

При феохромоцитоме для уменьшения тахикардии после введения фентоламина применяют β-адреноблокаторы. Нельзя назначать β-адреноблокаторы до фентоламина, так как при феохромоцитоме β-адреноблокаторы способствуют повышению артериального давления.

 

Пророксан (Proroxan) блокирует центральные и периферические постсинаптические α1-адренорецепторы и пресинаптические α2–адренорецепторы. Оказывает гипотензивное и седативное действия. Уменьшает абстиненцию при зависимости к опиоидам, алкоголю. Вводят пророксан под кожу или внутримышечно при гипертензивных кризах. Внутрь назначают для профилактики гипертензивных кризов, при болезни движения.

β-Адреноблокаторы

β-Адреноблокаторы – средства первого ряда при лечении:

1) тахиаритмий и экстрасистолии;

2) стенокардии;

3) артериальной гипертензии.

В то же время они противопоказаны при хронических обструктивных заболеваниях лёгких, облитерирующих заболеваниях сосудов, атриовентрикулярном блоке. Эти вещества снижают физическую активность, вызывают дислипидемию. β-Адреноблокаторы делят на:

1. β1-, β2-адреноблокаторы;
2. β1-адреноблокаторы;
3. β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью.

β1-, β2-адреноблокаторы

К β1-, β2-адреноблокаторам (неселективные β-адреноблокаторы) относятся пропранолол, надолол, пенбутолол, тимолол.

Пропранолол (Propranolol; анаприлин, обзидан, индерал) в связи с блокадой β1-адренорецепторов:

1) угнетает деятельность сердца:

а) ослабляет сокращения сердца;

б) урежает сокращения сердца (снижает автоматизм синусного узла);

в) снижает автоматизм атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье (в желудочках сердца);

г) затрудняет атриовентрикулярную проводимость;

2) уменьшает секрецию ренина юкстагломерулярными клетками почек.

В связи с блокадой β2-адренорецепторов:

1) суживает кровеносные сосуды (в том числе и коронарные);

2) повышает тонус гладких мышц бронхов;

3) повышает сократительную активность миометрия;

4) уменьшает гипергликемическое действие адреналина.

Пропранолол липофилен, легко проникает в ЦНС. Длительность действия пропранолола – около 6 ч. Препарат назначают внутрь 3 раза в день; капсулы-ретард – 1 раз в день. В экстренных случаях пропранолол вводят внутривенно медленно.

Показания к применению пропранолола:

1. Стенокардия напряжения; в связи с ослаблением и урежением сокращений сердца пропранолол снижает потребление сердцем кислорода при вазоспастической стенокардии пропранолол противопоказан.
2. Профилактика инфаркта миокарда. После острой фазы инфаркта миокарда, при стабильном состоянии больного применение пропранолола предупреждает повторные инфаркты и снижает смертность больных (по-видимому, имеет значение снижение потребности сердца в кислороде, перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированного участка миокарда; антиаритмическое действие).
3. Сердечные аритмии. Пропранолол снижает автоматизм синусного узла, автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла, автоматизм волокон Пуркинье. Эффективен при наджелудочковых тахиаритмиях: синусовой тахикардии, пароксизмальной предсердной тахикардии, мерцании и трепетании предсердий (для нормализации ритма сокращений желудочков). Может быть применён при желудочковых экстрасистолах, связанных с повышением автоматизма.
4. Артериальная гипертензия. Пропранолол уменьшает сердечный выброс (ослабляет и урежает сокращения сердца) и при изолированной систолической гипертензии может снизить артериальное давление при первом же применении. Однако чаще всего при однократном применении пропранолола артериальное давление снижается незначительно, так как, блокируя β2-адренорецепторы кровеносных сосудов, пропранолол вызывает сужение сосудов и повышение общего периферического сопротивления сосудов.

При систематическом назначении пропранолола в течение 1–2 недель сужение сосудов сменяется их расширением; артериальное давление существенно снижается. Расширение сосудов объясняют:

1. восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса (ослаблен у больных гипертонической болезнью);
2. угнетением центральных симпатических влияний на сердце и сосуды;
3. угнетающим влиянием пропранолола на секрецию ренина (блок β1-адренорецепторов);
4. блокадой пресинаптических β2-адренорецепторов (уменьшается выделение норадреналина симпатическими волокнами).

Пропранолол применяют также:

• при гипертрофической кардиомиопатии;
• при тиреотоксикозе (симптоматическая терапия);
• при эссенциальном (семейном) треморе (блок β2-адренорецепторов скелетных мышц);
• для профилактики мигрени (предупреждает расширение и пульсацию сосудов головного мозга);
• для ослабления абстиненции после приёма алкоголя;
• при тревоге, напряжении (уменьшает тахикардию).

При лечении феохромоцитомы α-адреноблокаторами пропранолол применяют после снижения артериального давления для устранения тахикардии, которую вызывают α-адреноблокаторы. Нельзя применять пропранолол до α-адреноблокаторов, так как при феохромоцитоме пропранолол повышает артериальное давление (блокируя β2-адренорецепторы сосудов, устраняет сосудорасширяющее действие адреналина).

Побочные эффекты пропранолола:

• чрезмерное ослабление сокращений сердца (возможна сердечная недостаточность);
• слабость при физическом напряжении, повышенная утомляемость;
• брадикардия;
• затруднение атриовентрикулярной проводимости (противопоказан при атриовентрикулярном блоке II–III степеней);
• сухость глаз (уменьшение продукции слезной жидкости), ксерофтальмия;
• ощущение похолодания конечностей (сужение периферических сосудов);
• повышение тонуса бронхов (у больных бронхиальной астмой может развиться бронхоспазм);
• повышение тонуса и сократительной активности миометрия;
• снижение толерантности к глюкозе, гипогликемия (устранение гипергликемического действия адреналина, связанного с активацией β2-адренорецепторов); пропранолол усиливает действие гипогликемических средств.

Кроме того, возможны тошнота, рвота, диарея, спазматические боли в животе, сонливость, ночные кошмары, депрессия, приступы дезориентации, галлюцинации, импотенция, алопеция, кожные высыпания. Пропранолол повышает в плазме крови уровень ЛПОНП и снижает уровень ЛПВП.