Автор работы: Пользователь скрыл имя, 31 Марта 2014 в 21:11, лекция
Действие лекарственных средств на организм обозначают термином «фармакодинамика». Это понятие включает фармакологические эффекты, механизмы действия, локализацию действия, виды действия.
Влияние организма на лекарственные вещества относят к понятию «фармакокинетика», которое включает всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ из организма.
Больных алкоголизмом лечат в специализированных наркологических отделениях лечебных учреждений. Большинство современных способов лечения алкоголизма направлено на то, чтобы вызывать у больного отвращение к алкоголю. В основе методов лечения лежит выработка отрицательных условных рефлексов на алкоголь. Например, сочетают приём небольших количеств алкоголя с введением апоморфина (рвотное средство). В результате один только вид или запах алкоголя вызывает у пациентов тошноту и рвоту.
Сходный принцип используют при лечении алкоголизма, применяя дисульфирам (Disulfiram; антабус, радотер, тетурам).
Этанол под влиянием алкогольдегидрогеназы превращается в ацетальдегид, который значительно превосходит этанол по токсичности. Обычно ацетальдегид быстро окисляется ацетальдегиддегидрогеназой. Дисульфирам ингибирует ацетальдегиддегидрогеназу и задерживает окисление этилового спирта на стадии ацетальдегида.
Активный метаболит дисульфирама – метилдиэтилдитиокарбамат – ингибирует ацетальдегиддегидрогеназу постепенно (максимальное действие через три дня приёма), поэтому после отмены дисульфирама эффект сохраняется 7–14 дней.
Дисульфирам ингибирует дофамин-β-гидроксилазу, и поэтому снижает влияние симпатической иннервации.
В специализированном стационаре больным алкоголизмом систематически назначают таблетки дисульфирама. В определенные дни лечения пациенты получают небольшие количества алкоголя (40–50 мл водки). Образующийся ацетальдегид вызывает гиперемию лица, пульсирующую головную боль, ортостатическую гипотензию, головокружение, сердцебиение, затруднение дыхания, потливость, жажду, тошноту, рвоту. Таким путём у больных постепенно вырабатывается отрицательный условный рефлекс (отвращение) к спиртным напиткам.
Следует иметь в виду, что на фоне лечения дисульфирамом интоксикация при приёме алкоголя может протекать очень тяжело и сопровождаться сосудистым коллапсом (резким падением артериального давления), угнетением дыхания, потерей сознания, судорогами. Поэтому лечение дисульфирамом можно проводить только под строгим врачебным контролем.
Пролонгированная лекарственная форма дисульфирама в виде имплантационных таблеток выпускается под названием Эспераль. Таблетки вшивают в подкожную клетчатку; их постепенное рассасывание обеспечивает длительную циркуляцию дисульфирама в крови. Больные строго предупреждаются о недопустимости, опасности приёма алкоголя в течение срока действия препарата.
Акампрозат (Acamprosate) – агонист рецепторов ГАМК; снижает влечение к этиловому спирту. Назначают внутрь длительно после курса лечения алкоголизма.
Снотворными средствами называют лекарственные вещества, которые вызывают у человека состояние, близкое к естественному (физиологическому) сну. При бессоннице с помощью снотворных средств можно ускорить наступление сна, увеличить его продолжительность и глубину. В малых дозах снотворные средства оказывают седативное (успокаивающее) действие.
Различают:
К этой группе веществ относят:
1) бензодиазепины;
2) небензодиазепиновые блокаторы бензодиазепиновых рецепторов;
3) блокаторы гистаминовых Η1-рецепторов;
4) мелатонин.
Бензодиазепины – большая группа соединений, которые используют в качестве снотворных, анксиолитических, противоэпилептических, миорелаксирующих средств.
Эти соединения стимулируют в ЦНС бензодиазепиновые рецепторы (ω1-рецепторы), которые аллостерически связаны с ГАМКА-рецепторами (рис. 36).
Рис. 36. Механизм действия ГАМК, диазепама и флумазенила. При действии ГАМК на ГАМКА-рецепторы (Р – рецепторные места связывания) открываются CP-каналы и развивается гиперполяризация мембраны нейрона. Диазепам действует на модулирующие места связывания (М; бензодиазепиновые рецепторы) и повышает чувствительность ГАМКА-рецепторов к ГАМК. Флумазенил блокирует бензодиазепиновые рецепторы.
При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов повышается чувствительность ГАМКА-рецепторов к ГАМК (тормозный медиатор). При возбуждении ГАМКА-рецепторов открываются Сl–-каналы, ионы Сl– входят в нервные клетки, это ведёт к гиперполяризации клеточной мембраны и тормозным эффектам. При действии бензодиазепинов увеличивается частота открытия Сl–-каналов. Таким образом, бензодиазепины усиливают процессы торможения в ЦНС.
Фармакологические эффекты бензодиазепинов:
При бессоннице бензодиазепины способствуют наступлению сна, увеличивают его продолжительность. Однако при этом несколько изменяется структура сна: уменьшается длительность REM-фаз сна (быстрый сон, парадоксальный сон: периоды по 20–25 мин, которые повторяются в течение сна несколько раз, сопровождаются сновидениями и быстрыми движениями глазных яблок – Rapid Eye Movements).
Эффективности бензодиазепинов в качестве снотворных средств, безусловно, способствуют их анксиолитические свойства: уменьшается тревога, напряженность, чрезмерная реакция на окружающие раздражители.
В качестве снотворных средств из бензодиазепинов чаще всего используют нитразепам, флунитразепам, темазепам, триазолам, эстазолам, мидазолам.
Нитразепам (Nitrazepam; радедорм, эуноктин) назначают внутрь за 30 мин до сна. Препарат уменьшает чрезмерные реакции на посторонние раздражители, способствует наступлению сна и обеспечивает сон в течение 6–8 ч. В связи с длительной элиминацией (t1/2 – 18–49 ч) при повторных назначениях возможна кумуляция препарата.
При систематическом применении нитразепама могут проявиться его побочные эффекты:
Флунитразепам (Flunitrazepam; рогипнол) по химической структуре и свойствам сходен с нитразепамом; действует несколько короче (t1/2 – 16–36 ч). Назначают флунитразепам внутрь при бессоннице, а также внутримышечно – для премедикации перед хирургическими операциями, внутривенно – для введения в наркоз.
Темазепам (Temazepam) и триазолам (Triazolam) действуют менее продолжительно (t1/2 – 8 и 3 ч соответственно). Их назначают в качестве снотворных средств внутрь за 30 мин до сна, в основном при нарушениях засыпания. При применении этих препаратов последействие практически отсутствует. Однако более выражен синдром отмены.
Эстазолам (Estazolam) назначают внутрь в качестве снотворного средства (t1/2 – 17 ч).
Мидазолам (Midazolam; дормикум) – эффективное снотворное средство непродолжительного действия (t1/2 – 1,5–2 ч). После приёма внутрь снотворное действие проявляется через 20 мин. Применяют мидазолам при нарушениях засыпания. Выраженное угнетающее влияние мидазолама на ЦНС связывают не только со стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов, но и с нарушением обратного нейронального захвата ГАМ К, что ведёт к повышению уровня ГАМК в тканях мозга.
При внутривенном введении мидазолам вызывает глубокий сон через 2–3 мин и может быть использован для введения в наркоз. По сравнению с диазепамом мидазолам меньше раздражает вены и реже вызывает тромбофлебиты. Внутримышечно мидазолам вводят для премедикации перед хирургическими операциями.
При систематическом применении бензодиазепинов к ним развивается психическая и физическая лекарственная зависимость. При резкой отмене бензодиазепинов усиливаются тревога, страхи, бессонница, ночные кошмары.
Бензодиазепины в целом мало токсичны, но в больших дозах могут вызывать угнетение ЦНС с нарушением дыхания. В этих случаях внутривенно вводят специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил (Flumazenil).
Золпидем (Zolpidem; ивадал) – производное имидазопиридина; специфический агонист бензодиазепиновых ω1-рецепторов.
Зопиклон (Zopiclone; имован) – производное циклопирролона; стимулирует ω1 и ω2-рецепторы.
Оба препарата мало влияют на структуру сна, не проявляют выраженного миорелаксирующего и противосудорожного действия, не вызывают синдрома отмены и в связи с этим лучше переносятся больными. Эти препараты укорачивают время засыпания, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают продолжительность и улучшают качество сна.
Золпидем и зопиклон назначают за 20–30 мин до сна; длительность действия – 6 ч (применяют в основном при нарушении засыпания).
Снотворными свойствами обладают блокаторы гистаминовых Η1-рецепторов, проникающие в ЦНС.
Дифенгидрамин (Diphenhydramine; димедрол) оказывает выраженное снотворное действие. Однако чаще применяется как противоаллергическое средство.
Доксиламин (Doxylamine; донормил) – блокатор H1-рецепторов, который используют в основном в качестве снотворного средства. Препарат облегчает засыпание, увеличивает длительность сна, практически не влияет на структуру сна. Применяют доксиламин при бессоннице за 15–30 мин до сна. В связи с М-холиноблокирующими свойствами доксиламин противопоказан при глаукоме, нарушениях мочеиспускания.
Мелатонин (Melatonin) – синтетический аналог мелатонина (гормон эпифиза), участвующего в обеспечении циркадианных ритмов смены бодрствования и сна. Секреция мелатонина зависит от времени суток и повышается при снижении освещенности (70 % мелатонина продуцируется ночью). Мелатонин повышает содержание ГАМК в головном мозге. Угнетает секрецию гонадотропинов.
Лекарственный препарат мелатонина способствует засыпанию, улучшает качество сна, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения. Мелатонин нормализует циркадианные ритмы, регулирует цикл сон – бодрствование, адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов.
Применяют мелатонин в качестве снотворного и адаптогенного средства, особенно при расстройствах циркадианных ритмов сна, связанных с переездом в другой часовой пояс. Назначают внутрь за час до сна.
К этой группе относятся производные барбитуровой кислоты – амобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, а также хлоралгидрат. В больших дозах эти вещества способны оказывать наркотическое действие.
Барбитураты (производные барбитуровой кислоты) – высокоэффективные снотворные средства; способствуют наступлению сна, предупреждают частые пробуждения, увеличивают общую продолжительность сна.
Механизм снотворного действия барбитуратов связывают с потенцированием тормозного действия ГАМК (повышают чувствительность ГАМКА-рецепторов) и активацией Cl–-каналов, а также с непосредственным угнетающим влиянием на проницаемость клеточных мембран для ионов Са2+, Na+.
Барбитураты существенно нарушают структуру сна – укорачивают периоды быстрого (парадоксального) сна (REM-фазы).
Постоянное применение барбитуратов может привести к нарушениям высшей нервной деятельности. Резкое прекращение систематического приёма барбитуратов проявляется в виде синдрома отмены (синдрома отдачи), при котором длительность быстрого сна чрезмерно увеличивается, что сопровождается ночными кошмарами.
При систематическом применении барбитуратов к ним развивается физическая лекарственная зависимость.
Амобарбитал (Amobarbital) назначают внутрь за 30 мин до сна; длительность действия 6– 8 ч. После пробуждения возможна сонливость.
Фенобарбитал (Phenobarbital; люминал) как снотворное средство действует более медленно и продолжительно – около 8 ч. Оказывает выраженные последействия (t1/2 – 72 ч) – сонливость, нарушение координации. В настоящее время в качестве снотворного средства применяется редко. Фенобарбитал используют в основном в качестве противоэпилептического средства.
Ранее в качестве снотворного средства использовали пентобарбитал (Pentobarbital; этаминалнатрий, нембутал).
Острое отравление барбитуратами проявляется такими симптомами, как угнетение дыхания (дыхание становится редким, поверхностным), сердечно-сосудистая недостаточность (слабый пульс, падение артериального давления, цианоз), ослабление роговичного и сухожильных рефлексов, коматозное состояние.
Специфических антагонистов барбитуратов не существует. Аналептики при тяжёлых отравлениях барбитуратами противопоказаны: они не восстанавливают дыхание, но повышают потребность мозга в кислороде – кислородная недостаточность усугубляется.
Основными мероприятиями при отравлении барбитуратами считают методы ускоренного выведения барбитуратов из организма. Если пострадавший в сознании, вызывают рвоту, проводят гастральный лаваж (промывание желудка). При бессознательном состоянии пострадавшего гастральный лаваж проводят после предварительной интубации. Применяют кишечный лаваж, увеличивают диурез.
В тяжёлых случаях наилучшим методом является гемосорбция. При отравлении диализирующимися барбитуратами применяют гемодиализ, при отравлении препаратами, которые выводятся почками хотя бы частично в неизменённом виде, – форсированный диурез.
Хлоралгидрат (Chloral hydrate) – алифатическое соединение. Относится к снотворным средствам наркотического типа. Не нарушает структуру сна, но в качестве снотворного средства применяется редко, так как обладает раздражающими свойствами. Иногда хлоралгидрат применяют в лекарственных клизмах для прекращения психомоторного возбуждения.
Эпилепсия – хроническое заболевание ЦНС, которое проявляется периодически возникающими приступами (припадками) с нарушениями сознания, с судорожными проявлениями или без них.